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圣方医药研发insight 基因疗法(六):过继细胞疗法,激发人体最强抗癌力!

圣方医药研发insight 基因疗法(六):过继细胞疗法,激发人体最强抗癌力!
2023-12-21 14:52:38 来源:看点时报

长生不老是很多人的梦想,目前一项极具发展潜力的生物医药技术——基因疗法似乎为我们提供了一条可能的路径:借助基因战胜基因,让“逆天改命”成为希望。圣方医药研发推出【insight 基因疗法】系列文章系统地向大家分享基因疗法的前沿进展、应用等,以期让更多的人认识及了解基因治疗。欢迎各位同业积极与我们交流,携手促进行业发展。

细胞和基因治疗(CGT, Gell & Gene Therapy)是指将外源遗传物质导入(替换、失活、插入等)靶细胞,以修饰或操纵基因的表达来改变细胞的生物学特以达到治疗效果的一种新兴治疗方式。

按具体技术路线划分,CGT主要包括干细胞疗法和细胞免疫疗法,后者又可分为过继细胞疗法(ACT)、肿瘤疫苗等。ACT包括嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法、T细胞受体嵌合型T细胞(TCR-T)疗法、嵌合抗原受体自然杀伤细胞(CAR-NK)疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法等。基因治疗则可分为溶瘤病毒(OV)疗法和基因疗法两大类,后者又可按照递送载体分为病毒载体和非病毒载体递送系统。

本文将主要介绍过继细胞疗法(Adoptive Cell Therapy, ACT),这是一种利用来自人体自身免疫系统的细胞来消除癌症的治疗方法。

01嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法

CAR-T是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,已在白血病、淋巴瘤、多发骨髓瘤的治疗中显现出良好的治疗效果。

CAR-T治疗的基本原理是将患者的T细胞从血液中分离出来,对其进行基因改造,使其表面表达一种名为嵌合抗原受体(CAR)的特殊蛋白质。这种CAR能够识别并结合到癌细胞表面的特定抗原上,从而激活T细胞的杀伤功能,使其可以攻击和摧毁表达相应抗原的癌细胞。

经过基因改造和扩增后的T细胞被重新输注回患者体内,杀死表达相应抗原的癌细胞。由于这些T细胞来源于患者自身,因此它们可以对抗多种不同的癌症类型,并且可以产生持久的反应。

02T细胞受体嵌合型T细胞(TCR-T)疗法

TCR-T的作用机制就是向普通T细胞中引入新的基因,使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR,从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。

TCR是T细胞表面的特异受体,以非共价键与CD3结合,形成TCR-CD3复合物,通过识别并结合组织相容复合物-多肽综合体(MHC)呈递抗原,从而激活T细胞。另外MHC可将细胞内的蛋白分解后的片段呈现在细胞表面,TCR通过与MHC相结合来判断靶细胞是否正常,如果T细胞发现MHC呈现出的蛋白片段是变异的,就会杀死靶细胞。

03 嵌合抗原受体自然杀伤细胞

(CAR-NK)疗法

NK细胞是自然杀伤细胞,具有细胞毒和免疫调节双重功能。和T细胞一样,NK细胞表面有众多受体,分为激活和抑制受体两类,当NK细胞与健康细胞接触时,健康细胞的MHC分子会激活NK的抑制受体,避免NK细胞的激活对健康细胞的误伤。

CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞,并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。嵌合抗原受体能显著提高NK细胞疗效特异

04肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法

TIL是淋巴细胞侵入到肿瘤组织中,并对肿瘤起识别、抵抗和攻击作用的细胞群体。在恶黑色素瘤、宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中应用较多。TIL产生的抗肿瘤效应主要是细胞免疫反应,其作用机制是通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。TIL还通过调节机体的免疫功能,提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。

TIL疗法是从患者本人的肿瘤组织中分离出TIL细胞,加入生长因子(白介素2等)进行体外大量扩增,再回输到患者体内,利用增强的免疫作用治疗原发或继发肿瘤的方法。该疗法根据每个癌症患者个体化量身定制,还可形成免疫记忆,使接受回输的患者能在相当长一段时间内保持持久的抗癌免疫力,进而有效阻止癌细胞的扩增和转移。

过继细胞疗法主要用于治疗癌症和感染疾病。虽然过继免疫疗法可以提供有效的治疗选择,但仍存在以下技术缺点:

免疫细胞来源限制:某些免疫细胞在体内数量有限,提取和扩增困难,限制了治疗规模和效果;

抗体耐受肿瘤细胞可能会通过调节抗原的表达或分泌抗体等逃避免疫细胞的攻击。

治疗效果不稳定:由于肿瘤的异质和免疫逃逸机制等因素,个别患者对过继细胞免疫治疗的反应存在差异。

还需要各方共同努力,进一步推进过继细胞疗法的研究和发展,以期为患者提供更好的治疗选择。

参考资料

【1】Adoptive T Cell Therapies: A Comparison of T Cell Receptors andChimeric Antigen Receptors. Trends Pharmacol Sci. 2016 Mar;37(3):220-30.

【2】Qin L, Jing X, Qiu Z, et al. Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults. Aging (Albany NY). 2016; 8(5):848-859.

【3】白素杭,杨晓悦,张楠,et al.肿瘤浸润淋巴细胞在实体肿瘤中作用的研究进展[J].生物工程学报, 2019, 35(12): 2308-2325. DOI: 10.13345/ j.cjb.190300.

【4】BrandtLJB, BarnkobMB, MichaelsYS, etal. Emerging Approaches for Regulation and Control of CART Cells: A Mini Review [J]. Frontiers in Immunology, 2020,11:326.

【5】Yuan J , Wang F , Ren H . Intrathecal CAR-NK cells infusion for isolated CNS relapse after allogeneic stem cell transplantation: case report[J]. Stem Cell Research & Therapy, 2023, 14(1).

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责任编辑:kj005

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