作 者丨季媛媛

编 辑丨徐旭

图 源丨图虫

当下我国已经成为PD-1产品开发竞争最为激烈的市场之一。国内除2款进口外，算上今年8月获批的康方生物/正大天晴PD-1、誉衡药业(002437)/药明生物PD-1，国产获批上市的PD-1单抗已达6款。据西南证券(600369)统计，国内已经有85个独自研发或合作研发的PD-1产品，预计未来2-3年国内上市的PD-1单抗将达到15个。

随着恒瑞、百济、信达、君实四大国产PD-1多项新增适应症被纳入医保目录，国内PD-1市场这四家已经牢牢占据了领先位置，后入局者想要分一杯羹挑战不小。

然而，哪怕市场竞争进入白热化阶段，依旧有企业将目光瞄准了这一块蛋糕。

9月16日，复宏汉霖（2696.HK）宣布公司自主研制的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）的上市注册申请获得国家药监局受理。

斯鲁利单抗针对经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤适应症的上市注册申请（NDA）于2021年4月获NMPA受理，并被纳入优先审评审批程序，有望成为国内首个治疗MSI-H实体瘤的抗PD-1单抗。

近日在复宏汉霖公司全球研发日活动上，复宏汉霖董事长、执行董事兼首席执行官张文杰在接受21世纪经济报道记者采访时透露，斯鲁利单抗预计半年后获批，目前在价格的制定策略上尚且不便透露。不过，对于该药的定价策略，公司会把患者的需求以及企业的可持续发展作为综合考量因素。

弗若斯特沙利文数据显示，2018年全球PD-(L)1抑制剂的市场规模为163亿美元，到2023年预计将达639亿美元。而在中国，预计2023年PD-(L)1抑制剂的市场规模将达664亿元人民币，2030年则将增长至988亿元人民币。

“对于PD-1进入医保砍价，最开始大家都感觉较为残酷，但经过一段时间的观察，从目前的情况来看，可以说愈趋温和。而复宏汉霖的PD-1商业化布局，也将聚焦差异化的策略，很幸运，斯鲁利单抗的临床数据已经与现有产品具有一定的差异化能力，接下来，复宏汉霖将依靠准入、市场、销售等方面的努力，不断发力。”张文杰说。

发力“网红”市场，聚焦庞大的患者人群

在适应症的选择上，复宏汉霖首先瞄准了患者人群最为庞大的肺癌领域。据GLOBOCAN 2020数据显示，肺癌是全球发病率第二大、死亡率第一的恶性肿瘤，也位居中国肿瘤发病率和死亡率榜首。2020年我国约有超过81万新发肺癌病例，占癌症新发病例的17.9%。SCLC是肺癌中恶性程度最高的亚型，占肺癌总数的15%-20%，分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌。多数患者在确诊时已处于广泛期，该类患者临床病情恶化快，总体预后不良。

而过去的20年间，依托泊苷联合卡铂或顺铂长期是ES-SCLC患者的标准一线治疗，几乎所有一线化疗广泛期患者在一年内复发，中位OS约10-11个月。免疫检查点抑制剂的出现为临床带来新希望，目前抗PD-L1单抗联合化疗被最新版NCCN指南和CSCO指南推荐为ES-SCLC一线治疗方案，数据显示，抗PD-L1单抗组中位OS约12-13个月左右，化疗组中位OS约10个月。

但如今，免疫治疗在ES-SCLC领域的应用仍面临一系列挑战，近年来多款PD-1产品在SCLC领域接连折戟，未使ES-SCLC患者真正获益，迫切需要更为有效的PD-1抑制剂一线治疗方案，打破目前SCLC治疗窘态。

对此，上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授对21世纪经济报道等媒体介绍，肺部肿瘤如今以免疫治疗为主，特别在PD-L1高表达人群中，PD-1有望实现Chemo-free，并且能够获得比较理想的疗效。这就要求临床继续探索PD-1与其他治疗手段有效组合，以安全性和疗效为基础，激励更多高效的联合治疗模式产生。

也是基于此，由吉林省癌症中心主任、吉林省肺癌诊疗中心主任、吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任程颖教授担任主要研究者的国际多中心临床研究ASTRUM-005启动，试验在中国、欧盟波兰、俄罗斯、土耳其、乌克兰、格鲁吉亚等多个国家共开设128个试验中心，入组585例受试者，其中约31.5%为高加索人。纳入的受试者按照2:1的比例随机分为两组，分别静脉注射斯鲁利单抗或安慰剂联合化疗，每三周一次，直至疾病进展、死亡、毒性不能耐受、撤回知情同意，或出现方案规定的其他原因（以先发生者为准）。

本研究的主要目的为比较两种给药方案一线治疗ES-SCLC患者的临床有效性，次要目的为评估两种给药方案的安全性及耐受性。主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、PFS2、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性、药代动力学特征和免疫原性等。截止2021年10月22日，ASTRUM-005研究共入组585名合格的受试者（斯鲁利单抗组：n=389；安慰剂组：n=196），中位随访时间为12.3个月。

而根据复宏汉霖在研发日上公布的数据，研究结果显示，斯鲁利单抗联合卡铂-依托泊苷在总体人群和中国亚组均可延长中位总生存期（OS），斯鲁利单抗组和安慰剂组的总人群中位OS分别为15.38个月和11.10个月，总人群降低死亡风险达38%（中国亚组达41%），p <0.001，两个给药组的2年总生存率（OSR）分别为43.2%和8.0%，且具有良好的安全性。这一结果标志着斯鲁利单抗有望成为全球首个一线治疗SCLC的抗PD-1单抗，为小细胞肺癌患者提供全新的治疗选择。

“对于免疫治疗而言，PD-1与什么结合成为临床越来越关注的话题，在此方面，临床门槛也会越来越高。国家药监局也出台了‘以患者获益’为原则的临床试验指导原则，也就是说，将来参照系一定是化疗+免疫，这是基础。而现有的免疫治疗方面的研究也都是跟化疗作为对照组。但这个时代已经过去了，将来PD-1联合化疗、联合抗血管、联合其它PD-1，如何安全有效地组合，或是筛选获益人群，都将成为努力的方向和目标。”韩宝惠教授说道。

“我们是一个以病人需求为驱动，找到病人诉求、解决病人诉求为最后主旨的一个Biopharma公司。我们目前的临床开发主要聚焦肺癌、消化肿瘤和乳腺癌等大癌种，目前在肺癌领域已经实现了一线全面临床布局，并依托公司全面丰富的管线，积极探索PD-1斯鲁利单抗与其他自有VEGF、EGFR和BRAF等靶点产品联合治疗方案，全方位布局各疾病领域。” 复宏汉霖总裁朱俊补充道。

绕不开的商业化，产能等成重点竞争方向

目前中国肿瘤市场的规模大约是全球的十分之一，但是患者基数远超过这个比例。最近几年，创新肿瘤药上市速度已经大大加快，但是患者可及度很难一夜之间提高。当然，医保价格谈判也使得跨国药企的药品价格相比欧美市场会更低，大部分跨国药企也已经比较认同以量换价的策略。

这也使得，在PD-1领域，尽管默沙东及百时美施贵宝的K药及O药率先入局，但是依旧会出现信达、百济等第一批初步形成规模的生物医药的企业，此外，更多的本土生物科技公司正在崭露头角，从研发阶段进入商业化落地阶段。

针对这一竞争形势，有业内人士对21世纪经济报道记者表示，新兴生物医药企业将从单纯的研发驱动进入企业商业运营，团队扩张，资本市场运作等更为复杂的阶段，接受真正的市场考验。因而，为了尽可能的抢占市场份额，在庞大的市场争夺战下，PD-1价格战也将成为国产药企的主要战略方向之一。

目前，君实、信达、恒瑞、百济神州这四款获批上市的国产PD-1，算是抢得先机全部被纳入医保。然而，降价竞争几乎无可避免。特别是在近日，康方生物PD-1在宣布上市后，传出的年费用是“3.9万元”，被业内形容为“价格屠夫”。面对“拼杀”日益激烈的PD-1市场，企业如何能够脱颖而出也成为各家聚焦的重点话题，临床数据的有效性是一方面，如何更有效的推动临床转化更是举足轻重。

对此，在百济神州科创板上市新闻发布会上，百济神州总裁、首席运营官兼中国区总经理吴晓滨对21世纪经济报道记者等表示，一方面，需要将商业化的团队和研发团队紧密配合在一起，并与最新的科学和临床发展紧密连接；另一方面，需要建立广阔市场的团队，在推动医联体政策的基础上，将北京、上海、广州等一线城市的三甲医院与基层县级医院进行资源互通，以此提高地级市、县级医院的肿瘤防、治、诊断水平。

在百济神州将目光瞄准商业化团队推动之际，复宏汉霖也在进一步加大商业化投入。根据公开资料显示，斯鲁利单抗为复宏汉霖自主研发的创新型抗PD-1单抗，其针对经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤适应症的上市注册申请（NDA）于2021年4月获NMPA受理，并被纳入优先审评审批程序，有望于2022年上半年获批上市，成为国内首个治疗MSI-H实体瘤的抗PD-1单抗。

“我们现在已经开始搭建PD-1团队，明年大概会构建约200人的团队，后续PD-1的适应症将会进一步扩展，肺癌是我们的重点关注领域，目前非鳞状非小细胞肺癌的上市申请也已经获得国家药监局受理。”张文杰称，此外，产能也将成为复宏汉霖的一大竞争优势。2021年是复宏汉霖进一步扩大综合一体化生产平台优势的关键年份。

在产能方面，复宏汉霖首席运营官兼高级副总裁黄玮介绍，公司持续推动三大基地产能建设，徐汇基地现有产能24,000L，截至2021年GMP生产批次突破300批；为完善后续产能规划，松江基地（一）现已完成24,000L产能建设，松江基地（二）一期项目设计产能36,000L。2022年公司总产能有望达到48,000L，三年后更将达到84,000L。

其实，面对已经获批的产品竞争，还有处于不同研发阶段的众多PD-1产品即将加入抢市场大战。Insight数据也显示，在PD-1市场，后续申报的药物除了斯鲁利单抗（复宏汉霖），还有杰诺单抗（嘉和生物）、以及普特利单抗（乐普生物），其中杰诺单抗递交NDA的时间仅比康方/天晴的派安普利单抗晚2个月，有望在年内获批。后续市场竞争会更加焦灼。

本期编辑 刘雪莹 实习生 林曦莹

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