胆管癌是一种恶性程度高且进展迅速的疾病，根治性切除术是目前公认的胆管癌患者长期生 存的唯一选择，但胆管癌易出现早期转移，大多数患者(约65%)在被诊断时已处于晚期，错过了手术切除的机会。另外，由于胆道系统特殊的解剖特点，在手术中难以达到切缘完全阴性，因此即使进行手术切除，术后复发的风险很高，预后非常差，5年生存率仅约为7%~20%[1]。

那么，对于大多数首次诊断就已经是晚期，或者接受手术治疗后发生转移的胆管癌患者，如何进行治疗、治疗效果如何呢?

一线治疗中，目前的标准方案是免疫治疗(度伐利尤单抗或帕博利珠单抗)联合吉西他滨+顺铂[2]，其中，度伐利尤单抗联合化疗的中位生存期为12.8个月，无进展生存期为7.2个月[3]。

二线治疗目前仍然面临困境，国内外指南均推荐mFOLFOX(奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶)作为标准方案。根据ABC-06研究数据，在之前接受过吉西他滨+顺铂治疗的患者中，与积极症状控制治疗相比，FOLFOX方案可以显著延长患者的生存期，但中位生存期仅为6.2个月[4]。换句话说，目前的二线及以后治疗方案的效果被证实有限。

那么，在肿瘤精准治疗的时代，是否有靶向治疗药物能“精准打击”胆管癌呢?

FGFR，冉冉升起的实力靶点，针对这一靶点的新药已问世

要想知道答案，就必须先了解胆管癌的解剖结构。

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，按所发生的部位可分为肝内胆管癌(iCCA)和肝外胆管癌(eCCA)两大类。iCCA占原发性肝癌的10%~20%，占胆管癌的20%~30%。

经研究发现，胆管癌中有近50%的患者显示出潜在可靶向的基因改变，可受益于相应的靶向治疗(胆管癌患者主要突变基因有KRAS、BRAF、FGFR2、IDH1/2等，大部分集中在iCCA中)。其中，成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)融合几乎只发生在iCCA中(图1)，提示iCCA患者很有可能会获益于针对FGFR2融合的靶向药物。更令人惊喜的是，2020年，靶向FGFR2的药物佩米替尼(pemigatinib)在美国获批，成为全球首个明确用于治疗胆管癌的靶向药物，突破了胆管癌多年“零靶向药物”的困境。

图1. 胆管癌不同解剖学部位FGFR2融合/重排比例分布

那么这款靶向药物到底多有效，与现有的化疗方案相比，能延长多长时间的生存期?

佩米替尼，国内胆管癌史上首款靶向药闪亮登场，生存期比二线化疗方案延长近四倍

早在2020年4月17日，FDA就加速批准FGFR 1/2/3抑制剂佩米替尼，用于既往接受过治疗的携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者，批准时间比预定的5月30日审批日期提前了一个半月，这也是FDA批准的首个胆管癌靶向疗法。

在随后的研究中，佩米替尼在中国晚期胆管癌人群的研究结果显示：客观缓解率为60%，疾病控制率为100%，中位生存期为23.9个月，并且表现出了良好的安全性[5]。23.9个月的生存期，意味着与现有的二线化疗方案FOLFOX(中位生存期仅为6.2个月)相比，可以将患者的生存期延长近四倍。

2022年3月29日，基于其良好的疗效结果，国家药品监督管理局批准了佩米替尼用于既往至少接受过一种系统性治疗且存在FGFR2融合/重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。

根据《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南(2023版)》[2]和《肝内胆管癌诊疗中国专家共识(2022版)》[6]的推荐，肝内胆管细胞癌患者应进行基因检测，对于存在FGFR2融合或重排的患者，强烈推荐使用佩米替尼进行治疗。这再次证明了佩米替尼在胆管癌治疗中的重要地位。

总结

胆管癌的治疗历来都是一大挑战，但好消息是，FGFR抑制剂为改善胆管癌患者的预后带来了「破冰的希望」。FGFR抑制剂佩米替尼的出现为胆管癌患者提供了新的治疗选择，其优异的疗效和安全性为患者带来了新的希望。

参考文献：

1. Banales JM, et al. Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Sep;17(9):557-588.

2. 中国临床肿瘤学会(CSCO). 胆道恶性肿瘤诊疗指南 2023

3. Oh DY, et al. Gemcitabine and cisplatin plus durvalumab with or without tremelimumab in chemotherapy-naive patients with advanced biliary tract cancer: an open-label, single-centre, phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Jun;7(6):522-532.

4. Lamarca A, et al. ABC-06 | A randomised phase III, multi-centre, open-label study of active symptom control (ASC) alone or ASC with oxaliplatin / 5-FU chemotherapy (ASC+mFOLFOX) for patients (pts) with locally advanced / metastatic biliary tract cancers (ABC) previously-treated with cisplatin/gemcitabine (CisGem) chemotherapy. JClin Oncol. 2019 37:15_suppl, 4003

5. Shi GM, et al. Pemigatinib in previously treated Chinese patients with locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma carrying FGFR2 fusions or rearrangements: A phase II study. Cancer Med. 2023 Feb;12(4):4137-4146.

6. 肝内胆管癌诊疗中国专家共识(2022版)

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