想象一下,肿瘤就像是一丛顽固的“杂草”,在身体的“田野”中肆无忌惮地生长。正常情况下,身体的“园丁”(免疫系统)会努力铲除这些“杂草”。有时这些肿瘤“杂草”会找到一种方法——例如FGFR基因变异,使得自己可以更加疯狂地生长,FGFR基因变异就像“杂草”获得了一种特殊的“肥料”,使其能够在“田野”中迅速蔓延。

FGFR基因变异存在于多种肿瘤中,FGFR抑制剂成为对抗肿瘤的新利器

根据一些研究数据,FGFR基因变异这种特殊的“肥料”在尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺鳞癌和卵巢癌中较为常见。根据一项美国数据[1]显示,FGFR基因变异最常见于尿路上皮癌(32%),其次乳腺癌(18%)、子宫内膜癌(13%)、肺鳞癌(13%)、卵巢癌(9%)。在中国,有数据[2]显示FGFR基因变异最常见于结直肠癌(31%),其次胃癌(17%)、乳腺癌(14%)。特别值得注意的是, FGFR2基因变异在肝内胆管癌中的发生率为11%~45%[3]。

正是由于FGFR在许多类型的肿瘤中都起着关键作用,因此FGFR已成为医学领域的研究热点之一。好消息是,研究人员们已经发现了专门用于对抗这种“杂草”的新型“除草剂”——FGFR抑制剂。

截止2024年1月,全球已获批4款选择性FGFR靶向抑制剂。在中国,首款获得批准上市的FGFR抑制剂是佩米替尼(pemigatinib),一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂,且目前仅有佩米替尼一款FGFR抑制剂在中国获批。

2022年3月:获批用于治疗既往至少接受过一种系统性治疗,且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者

佩米替尼是否可以在伴有FGFR基因变异的其他实体瘤中表现出良好的疗效与安全性呢?研究人员设计了一项名为“FIGHT-207研究”的篮子试验(将针对某个特定分子靶点的药物比喻为篮子,将带有相同靶基因的不同癌种放进一个篮子里进行研究,其本质就是一种药物应对不同的肿瘤)。

FGFR抑制剂佩米替尼一药多治,在篮子试验中展现出“不限癌种”的治疗潜力

让我们来看研究人员是如何设计FIGHT-207研究的,以及得到了什么结果。

在研究设计方面,纳入了许多不同种类的肿瘤患者,如乳腺癌、胆管癌、中枢神经系统肿瘤、妇科肿瘤、肺癌、胰腺癌等。研究人员根据FGFR变异类型的不同,将患者分为不同的三个组,每组均接受标准化、统一的佩米替尼治疗方案。随后,研究团队对患者肿瘤的响应情况、生存期以及药物引发的潜在不良反应进行了严密监测和全面评估。

组A:伴有FGFR融合/重排;

组B:伴有FGFR可干预的单核苷酸变异;

组C:伴有FGFR激酶结构域突变以及意义不明的变异。

在研究结果方面,今年4月份公布的数据[4]显示,佩米替尼在治疗多种实体瘤方面展现出一定的疗效。具体来说:

在一部分患者中,佩米替尼治疗后,他们的肿瘤缩小了或者消失了(组A、组B、组C三个组分别为26.5%,9.4%,3.8%),持续时间达到了近8个月(组A和组B分别为7.8个月和6.9个月)。对于这些患者来说,他们的疾病在一段时间内得到了控制,中位无进展生存期达到了4.5个月(组A),而中位总生存期更是达到了17.5个月(组A)。

在另一部分肿瘤患者中,虽然佩米替尼没有使肿瘤缩小或消失,但也帮助控制住了病情的恶化(疾病稳定)。组A和组B经治疗后获得缓解和疾病稳定的患者分别为65.3%和56.3%。

在上述三种不同的变异类型中,我们通过数据可以看到,佩米替尼对FGFR融合/重排(即,组A)的实体瘤效果最好。

总之,FIGHT-207研究表明,佩米替尼不仅在伴有FGFR2融合/重排胆管癌中显示出抗肿瘤活性,在伴有FGFR融合/重排和FGFR单核苷酸变异(包括既往认为是不可干预的基因变异)的中枢神经系统肿瘤、妇科肿瘤以及胰腺癌患者中也观察到有效信号。FIGHT-207研究反映出佩米替尼横跨多瘤种的抗肿瘤活性,且安全性与既往结果一致。

期待佩米替尼相关临床研究的进一步探索及突破,为伴有FGFR基因变异的实体瘤患者带来治疗新选择。

参考文献

[1] Helsten T, Elkin S, Arthur E, et al. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clin Cancer Res. 2016 Jan 1;22(1):259-67.

[2] Sun Y, Li G, Zhu W, et al. A comprehensive pan-cancer study of fibroblast growth factor receptor aberrations in Chinese cancer patients. Ann Transl Med. 2020 Oct;8(20):1290.

[3] 中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组. 原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识(2022版)[J]. 中华消化外科杂志, 2022, 21(10): 1269-1301.

[4] Rodón J, Damian S, Furqan M, et al. Clinical and translational findings of pemigatinib in previously treated solid tumors with activating FGFR1-3 alterations in the FIGHT-207 study. Presented at: 2023 AACR Annual Meeting; April 14-19, 2023; Orlando, FL. Abstract CT016.

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