近日，美柏生物首席科学家魏强教授团队&南京大学曹毅教授团队于干细胞、生物工程和再生医学领域的顶刊——《Cell Stem Cell》，发表了一篇题为“Photo-Tunable Hydrogels Reveal Cellular Sensing of Rapid Rigidity Changes through Accumulation of Mechanical Signaling Molecules”的文章。该刊涵盖了干细胞的基础研究、应用研究以及临床转化等各方面内容，其严格的同行评审制度确保了刊内文章的科学性、准确性与创新性，也保证了其在干细胞研究领域的专业性、权威性与可信度。

七大研究版块

研究团队利用具备光响应刚性的水凝胶，揭示出细胞外基质（ECM）刚度的变化。这项研究强调了动态刚性在合成生物材料开发中的关键作用，突出了同时考虑即时和长期细胞反应的必要性。

（一）具有动态可逆刚性切换的光响应水凝胶

为了研究细胞如何响应动态机械变化，本研究开发了一种光响应水凝胶，能够快速且可逆地在硬态和软态之间切换。这是一种由八臂聚乙二醇（PEG）与光活性黄色蛋白（PYP）交联形成的光响应水凝胶。该水凝胶在蓝光照射下，通过PYP蛋白构象的可逆变化，能够实现对水凝胶刚度的快速、显著且可逆的调节。通过调整光照强度和蛋白浓度等参数，可以精确控制水凝胶的硬度，具有广泛的调节空间。

图1:具有可调刚性的可逆水凝胶

（二）基底刚度的周期性变化动态调节细胞牵引力

研究团队通过PYP水凝胶研究了细胞对基底硬度周期性变化的响应，发现人类间充质干细胞在硬度变化时能快速调整牵引力。实验显示，细胞牵引力与硬度变化频率紧密相关，高频照射下牵引力增加。不同细胞类型对硬度变化敏感性不同，动态硬度变化比静态硬度更能显著影响细胞牵引力和形态。

图2:基底篇环附度变化对牵引力的影障

（三）细胞牵引力的长程增强与信号蛋白的积累有关

细胞牵引力增强与基底硬度快速周期性变化引起的FAK和Myosin IIa磷酸化增加相关，且这一现象与硬度变化频率和持续时间有关。磷酸化力信号蛋白的广泛积累与细胞牵引力增强直接相关。

图3:细胞牵引力的长程增强与信号蛋白的积累有关

（四）力信号蛋白积累的分子机制

研究显示，细胞在周期性硬度变化下的牵引力增强与pFAK和pMyosin IIa的磷酸化水平累积相关，这一积累依赖于分子离合器的组装。快速周期性硬度变化可使细胞重新积累信号蛋白，而基底硬化和软化的时间和幅度影响这一积累过程。

图4:力转导信号蛋白的缓慢去磷酸化导致信号蛋白

（五）积累的信号蛋白促进机械转导和牵引力

研究显示，积累的pFAK通过进入细胞质并参与下游力转导，可能促进细胞牵引力的逐步增加。构建的细胞模型（OEpFAK hMSCs）表现出更高的牵引应力，其中pMyosin IIa水平升高，并与肌动蛋白纤维的共定位增强，表明细胞质中pFAK和pMyosin IIa的增加有助于增强细胞牵引力。

图5:积累的信号蛋白促进力转导和牵引力

（六）改进的物理模型

研究团队提出了一个考虑FAK磷酸化机制的改进分子离合器模型，以理解细胞在快速动态基质刚度变化下的力信号转导。模型将FAK分为四种状态，并通过模拟预测了pFAK的累积和去磷酸化速率对细胞牵引力的影响。实验验证了模型的预测，强调了去磷酸化速率在机械信号转导中的重要性，并揭示了初始基质刚度对牵引力增加的影响。

图6:分子模型预测基底刚度快速循环变化导致

（七）快速循环刚度变化的下游力学效应

研究显示，快速循环基质刚度变化加强了hMSCs的力信号转导，提高了YAP蛋白的核-质比，并促进了成骨分化。此外，这种动态变化显著提升了细胞迁移速度和牵引力，表明细胞机械反应和信号转导过程受到动态基质刚度变化的显著影响。

图7:快速循环基底刚度变化的下游力学效应

研究结论与展望

细胞外基质（ECM）作为细胞与细胞之间、细胞与周围环境之间的桥梁，对于细胞力信号转导具有至关重要的作用。本研究表明，细胞力信号转导是一个跨越多个时间尺度的复杂过程，力传递通常在秒到分钟内发生，而信号分子的磷酸化和去磷酸化则较为缓慢。

未来，研究将深入探讨这些时间尺度的相互作用，以进一步理解细胞如何将动态力信号转化为具体的生物学结果。这一发现对于活性生物材料设计和组织工程应用具有重要意义。

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