在“2024医药数字生态大会”上，圣方医药研发副总裁兼独立评估部总经理祁晓梅结合自身经验及实际案例，就“FDA申报心脏安全性评估的相关要求”进行分享。

心脏安全性评估贯穿新药研发的全生命周期

心脏安全性评估贯穿药品研发的全生命周期，在不同阶段遵循不同法规，在临床前阶段，主要遵循S7A和S7B等安全药理学指导原则；进入临床阶段后，则需要在早期临床研究中设计并开展QT研究，以评估药物对心脏复极化的影响。

法规层面，祁晓梅介绍，ICH颁布的《E14：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》以及《S7B：人用药品延迟心室复极化（QT间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则》，以及今年7月正式落地执行的《非抗心律失常药物潜在导致QT/QTc间期延长和心律失常的临床评价指南》组成了完整的心脏安全性评价体系。

她表示，FDA于2014年取消大分子药物强制 TQT 研究要求，2017年认可CQT作为替代方案，为药物研发企业在研究设计上提供了更贴合实际的路径。

FDA申报的相关要求

①早研阶段是开展QT研究的最佳时期

祁晓梅指出，按照ICH E14的要求，早期研究阶段是开展QT研究的最佳时期，通常建议在SAD或MAD阶段与I期临床研究嵌套进行。

她强调，心脏安全性评估的结果不决定药物是否获批，而是作为早期安全性评估的一部分，类似于风险管理计划。

②QT相关的决策依据

FDA对试验药物在临床试验中最高临床暴露量的C-QTc研究结果阈值精准界定了风险等级。小于10毫秒为阴性，可与监管部门沟通进而豁免TQT研究，晚期ECG监测常规开展；大于20毫秒需评估是否需要进行TQT研究或者是否需要在后续临床研究中加强心电图监测；10至20毫秒间则要适度提升监测密度。

“这些结果需要在药物说明书的临床药理—药效学部分精准呈现。”祁晓梅表示，如阿斯利康凡德他尼超20毫秒，获批时附风险管理计划与黑框警告，凸显风险披露与管控的重要性。

③剂量选择

在确保受试者安全的前提下，C-QTc研究应尽可能考察较高的临床剂量，如有可能，考察最高临床相关暴露量的两倍。剂量组通常至少4个，包括安慰剂组、试验药物组。

④种族差异性、性别差异性的考量

关于心脏安全性评估过程中的种族和性别差异考量，祁晓梅认为大部分药物在不同人种之间的差异可以忽略，中国数据可以用于FDA申报。ICH E14指南鼓励纳入女性受试者，但不强制。

创新药的研发需要关注心脏安全性

祁晓梅通过多个具体案例分享了新药研发中QT研究的开展情况。C-QTc 研究现已成为肿瘤药研发中评价QT/QTc 间期延长风险的首选主流方法，而且对于肿瘤药物，研究阈值可放宽至20毫秒。

ADC类药物虽分子结构特殊，但多开展QT研究，像已获批药物如维布妥昔单抗、德曲妥珠单抗等，基于药物整体风险考量，均进行了QT 研究。GLP-1类药物，如利拉鲁肽等也需要进行TQT研究，需要注意矫正方法的选择和剂量设计的考量。此外，GLP-1抑制剂、核酸类药物等新兴药物也积极开展QT研究，拓展了心脏安全性评估的范畴。

最后，祁晓梅强调心电图测量技术革新是心脏安全性评估的有力支撑。她指出，ICH指南推荐采用计算机辅助+人工通读的方式对ECG全局波形进行测量，相较传统单个心动周期测量的方法在准确性、一致性和速度上优势显著。

圣方医药研发独立评估事业部

融合了医学、药物警戒、统计分析的完整早期临床心脏安全解决方案，能够从源头—临床试验的方案设计，到中央化的审评服务，到通过统计建模的方式论证目标药品的心脏安全性，以及贯穿整个研究周期的安全性信息的收集与处理，提供端到端的解决方案，是目前少有的能够提供如此完整的解决方案供应商。

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