胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，晚期或转移性胃癌的 5 年生存率仅约 5%～20%[1]。晚期胃癌患者单纯用化疗治疗，患者生存期难以超越 1 年。胃癌免疫联合化疗在晚期治疗中的疗效得到了证实，CheckMate 649 研究、ORIENT-16 试验相继证实免疫联合化疗在胃癌一线治在中国胃癌晚期一线的治疗价值。信迪利单抗是国产免疫检查点抑制剂中首个在晚期胃癌获得突破的治疗药物。去年 6 月基于 ORIENT-16 研究的结果，信迪利单抗获中国国家药监局（NMPA）批准用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌。

在 4 月 15-19 日期间召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上， ORIENT-16 研究在晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者一线使用信迪利单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗的最终总生存期 (OS) 结果进行了披露（摘要号：CT078）。

ORIENT-16 试验是一项由中国解放军总医院徐建明教授牵头的一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究。符合条件的患者是未治疗、不能切除的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌成人患者，650 例患者被随机分组 1:1 到信迪利单抗（体重<60 kg 和 60 kg，分别为 3 mg/kg 和 200 mg，静注，每 3 周一次）或者安慰剂联合化疗（CapeOX：奥沙利铂 130 mg/m2，静注，每 3 周一次，最多 6 个周期；卡培他滨 1000 mg/m2 口服，一日两次，3 周为一周期，每周期的第 1-4 天），持续 24 个月。主要终点为 PD-L1 CPS≥5 的患者和所有随机分组患者的 OS。

在 2021 年 ESMO 年会，徐建明教授曾对 ORIENT-16 研究结果进行 LBA 口头汇报[2]，其结果如下：

 所有患者的中位 OS：15.2 vs. 12.3 个月，HR 0.766；95%CI：0.626-0.936；P<0.0090

 CPS≥5 患者的中位 OS：18.4 vs. 12.9 个月，HR 0.660；95%CI：0.505-0.864；P<0.002；

 所有患者的中位 PFS：7.1 vs. 5.7 个月，HR 0.636；95%CI：0.525-0.771；P<0.0001

 CPS≥5 患者的中位 PFS：7.7 vs. 5.8 个月，HR 0.628；95%CI：0.489-0.805；P = 0.0002；

 ORR: 未证实的 ORR 在 CPS≥5 的患者中为 72.8% vs. 59.6%；在病灶可测量的所有患者中，为 65.1% vs. 58.7%；

 安全性方面：3-5 级 TRAEs 发⽣率信迪利单抗联合治疗组为 59.8% VS. 安慰剂化疗组 52.5%，因 TRAEs 死亡率对比为：2.8%（6 例）vs. 0.6%（2 例）。

图. ORIENT-16 研究 OS 数据; 图源：ESMO 官网

在本次 AACR 大会上，研究团队公布了 ORIENT-16 试验的最终分析结果 [3]。追加随访 15 个月后，中位随访 33.9 个月的最终分析结果显示，接受信迪利单抗联合化疗治疗的患者相较于单纯化疗的患者依然表现出显著 OS 获益优势，两组患者的中位 OS 分别为 15.2 VS.12.3 个月（HR = 0.681；P<0.0001），信迪利单抗联合治疗组在远期显示出更加持久的 OS 获益，其中 24 个月和 36 个月的 OS 率分别约为 37.6% VS. 20.6% 和 26.0% VS. 10.7%。

更新的 PFS 分析数据结果显示，信迪利单抗联合化疗组患者的中位 PFS 要显著优于化疗组（HR = 0.638；P<0.0001）。客观缓解率（ORR）数据分别为 58.2% VS. 48.8%. 两组患者的中位持续缓解时间（DoR）分别为 9.9 VS. 7.0 个月，信迪利单抗联合化疗组中 47.8% 的 DoR 超过 12 个月，而化疗组中仅为 25.9% 的 DoR 超过 12 个月。

信迪利单抗联合化疗组在 CPS≥5 的患者中同样获得了显著 OS 和 PFS 获益，中位 OS 为 19.2 vs. 12.9 个月；HR = 0.587；P<0.0001，PFS（HR = 0.621；P<0.0001）。另外研究还观察到 CPS＜5 的患者亚组 OS 呈现延迟性的数值上的改善。安全性方面，最终分析并未发现新的或意料之外的安全性信号。

结论：最终分析的结果表明，额外随访 15 个月后的最终 OS 及 PFS 等结果表明，信迪利单抗联合化疗在总人群和 CPS≥5 的患者群其总生存表现出显著获益，且相比既往的报道结果 OS 获益趋势更为显著。研究结果进一步支持信迪利单抗免疫联合化疗作为晚期胃癌标准一线治疗地位。

专家点评：ORIENT-16 的研究结果证明，中国胃癌的免疫微环境与西方国家的胃癌存在较大的差异，无论是 Checkmate-649 的亚组分析结果，还是本研究的结果都说明了中国胃癌的免疫微环境更适合免疫检查点抑制剂联合化疗的一线治疗。对于临床疗效与 PD-L1 表达的相关性，本研究已经得出了全人群和 CPS≥5 的患者获益明显，并获得适应症的批准，至于 CPS＜5 的人群，虽然国际同行普遍认为获益不大，但是从 ORIENT-16 尚未公布的数据了解到，这个人群中 CPS 大于 1 的患者还是有一定程度的获益，所以，未来对于 CPS 在 1-5 之间的人群，如何选择治疗方案，是否要根据 Claudin18.2 表达再做决定，可能还需要经过系统的临床研究加以确定。另外，本研究采取了维持治疗的设计，说明在免疫检查点抑制剂联合化疗获益后，后续的以免疫检查点抑制剂为主的维持治疗是可行的。

参考文献

[1]Wang H, et al. Superiority of the 8th edition of the TNM staging system for predicting overall survival in gastric cancer: Comparative analysis of the 7th and 8th editions in a monoinstitutional cohort[J]. Molecular and Clinical Oncology, 2018, 9(4): 423-431.

[2]LBA53 Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): First results of a randomized, double-blind, phase III study.

[3]CT078/6-First-line treatment with sintilimab (sin) vs placebo in combination with chemotherapy (chemo) in patients (pts) with unresectable gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Final overall survival (OS) results from the randomized, phase III ORIENT-16 trial.

转载自微信公众号《丁香园肿瘤时间》

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