在生活中，我们常常会听到健身的人说“类固醇”，那么什么是类固醇呢？类固醇其实是一种脂溶性激素，又称甾体激素，比如肾上腺素、雄激素、雌激素等就是类固醇激素。具有极重要的医药价值。在维持生命、调节性功能，对机体发展、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。类固醇激素药物的发现与发展是药物化学学科发展的重要阶段。

一直以来，类固醇激素通过核受体发挥长时程的生理调节作用是教科书的经典理论，但很多类固醇激素有非核受体的快速作用，是悬而未解的疑问。糖皮质激素是重要的临床一线抗炎用药，在治疗类风湿性关节炎，哮喘，肾病，新冠肺炎和皮肤类疾病中广泛应用，其发现和对风湿性疾病的治疗获得了1950年诺贝尔奖。20世纪的80年代，我国著名神经生理学家、中国科学院陈宜张院士发现了糖皮质激素能够在2分钟内使豚鼠神经节神经元（ganglion neurons）发生膜电位超极化，也能在PC12细胞中快速的抑制nicotine引起的钙离子流。这就表示，生物体内可能存在介导糖皮质激素快速作用的膜受体。延续此重要发现，国际上的科学家进一步的研究表示这个膜受体可能具有G蛋白偶联活性，所以可能是GPCR（G蛋白偶联受体G Protein－Coupled Receptor），但多年来该膜受体一直未能明确。GPCR的相关研究被认为是最重要的药物靶点，也是当前世界上最热门的研究领域之一。

山东大学高等医学研究院的常务副院长孙金鹏教授，是我国膜受体药理学的领军人才之一。他长期以来深入微环境药理学领域研究，系统性的研究了膜受体感知微环境并调控生理功能的机制，开发了针对性的干预策略。他长期聚焦GPCR的配体发现和药理研究，取得了国际公认的系统性研究成果，研究成果包括发现了类固醇激素膜受体亚家族，解析了膜受体感知痒觉和力的分子机制，提出了膜受体信号转导的笛子模型等。

孙金鹏在和山东大学易凡教授合作进行肾脏中黏附类GPCR的功能研究时，发现了GPR97（G蛋白偶联受体97）是糖皮质激素的膜受体，介导糖皮质激素的快速信号转导，在急性肾损伤中促炎并加重肾损伤。为进一步阐明GPR97的促炎机制，他带领团队对GPR97的潜在配体进行了筛选，发现糖皮质激素是GPR97的内源性配体，其亲和力约为1纳摩尔，该项研究为消除糖皮质激素的临床副作用奠定了重要的理论基础。随后，孙金鹏带领团队又发现了孕酮的膜受体GPR126和DHEA的膜受体GPR64等二十个类固醇激素的膜受体，填补了教科书空白，并配对了20多个类固醇激素和黏附类受体，明确了一系列黏附类受体与不同内源性类固醇激素配对作用规律。这一系列研究产生了广泛的影响，说明黏附类受体可能有相当一部分成员都可以感知内源性的固醇类激素。而固醇类激素除了核受体外，也有许多会通过膜受体起作用。

人生病吃药，那么药物在我们体内是如何发挥功能？如果把药物分子或配体想象成一条信息，细胞膜受体则是收件箱，GPCR就是这样一种负责传递分子信号的受体。药物作用于GPCR激活多种通路，有些导致药物的副作用，近十几年来，开发具有选择性G蛋白或者Arrestin（抑制蛋白）活力的偏好性GPCR药物，有可能消除一些传统激动剂带来的副作用并具有更好的治疗效果。然而GPCR偏好性信号转导的机制尚不明确，为此，孙金鹏带领团队系统性地揭示了GPCR通过Arrestin行使多种功能的信号转导机制和规律，创新性地提出了GPCR磷酸化编码的“笛子模型”，他们发现GPCR的磷酸化编码花样可以与Arrestin蛋白凹沟中的10个磷酸化结合位点特异性结合，就像手指按在笛子的孔上，理论上可以产生上千种不同的构型，对应多种功能组合；发现受体可以通过磷酸化编码来介导许多 GPCR 与下游包含SH3 结构域信号转导蛋白之间的功能性偶联，进而提出了脯氨酸码头分选理论；应用基因密码子扩展技术以及新型硅探针，他们发现了配体指导的受体七次跨膜核心对Arrestin构型与功能的指导作用，是笛子模型的重要补充；延续笛子模型，他们发现了受体磷酸化编码过程中重要的时序作用；此外，孙金鹏还利用Se－click标记方法，实现了Arrestin在磷酸化受体作用下的单分子动态表征以及建立了ERK－arrestin－受体的组装机制。

自人类诞生以来，为了更好的适应周围环境，进化出包括听觉、视觉、嗅觉、触觉、味觉、痛觉、痒觉等多种感觉系统，其实这些都是通过GPCR受体发挥作用。孙金鹏带领团队揭示了痒觉受体识别多种配体的机制以及独特的激活模式，阐明了痒感觉的重要机制，该项研究为瘙痒和许多过敏性疾病的治疗提供了广阔的发展前景。此外，他和团队阐明了痕量胺嗅觉受体对嗅觉的识别机制，并发现了黏附受体在力的作用下，会导致Stachel序列从GAIN结构域中解离并插入7次跨膜结构，促进7次跨膜蛋白的重排，并偶联G蛋白，从而阐明了黏附类受体对力感知的重要机制，据此机制孙金鹏进一步发展了黏附类受体通用多肽激动剂和拮抗剂。他们还揭示了膜受体区分识别不饱和脂肪酸中特异性C－C单键和C＝C双键的芳香族氨基酸阵列，从而阐释了膜受体对不饱和脂肪酸识别的重要机制，以及胆汁酸受体识别不同天然配体的指纹图谱和多巴胺受体激活机制，这些工作后续还针对瘙痒、过敏反应和神经系统疾病开发了先导药物。

“笛子模型”“多聚脯氨酸码头分选”和“7次跨膜核心别构调控”等理论可以部分解释受体如何通过有限的效应分子，来精确指导多种信号转导——这一GPCR领域多年悬而未决的科学问题，为GPCR的偏向性药物开发奠定了理论基础。

在现代药物的研发中，配体－受体环路在生理过程中发挥重要作用，发现膜受体的内源性配体并解析其识别机制，有望为重大疾病的治疗提供全新靶点和干预策略。对此，孙金鹏和北京大学孔炜教授联合发现软骨寡聚基质蛋白是血管紧张素受体AT1R的内源偏好性别构拮抗剂，腹主动脉瘤患者血浆中软骨寡聚基质蛋白水平显著下降，伴随腹主动脉瘤患病风险的显著增加，通过机制研究发现软骨寡聚基质蛋白通过选择性拮抗AT1R下游βarr2信号通路抑制腹主动脉瘤发生，该研究成果不仅为腹主动脉瘤的治疗提供了新的思路，而且揭示了GPCR的偏好性别构内源性配体广泛存在，开辟了受体研究的一个重要新的研究方向。此外，胰岛β细胞衰竭和退分化与糖尿病的发生密切相关，而β细胞是否存在胰岛素的质控体系以调节胰岛稳态仍是未解之谜。为此，孙金鹏教授与于晓教授合作，创新性地发现了胰岛β细胞中的孤儿嗅觉受体OLFR109可以识别变性胰岛素和胰岛素多肽InsB：9－23，抑制胰岛素分泌，触发“刹车机制”以实现对胰岛素质量的监控。该研究成果揭示了β细胞中胰岛素的质控体系和作用机制，为糖尿病的早期监测和干预提供了新的靶点，具有重要的临床转化价值。

迄今为止，孙金鹏已经负责主持了多项国家重点科研项目，每一项都取得了重要的科研成果，对于相关药物研究和疾病治疗都起到了重要意义。

在主持国家自然科学基金杰出青年项目“靶向GPCR偏向性信号途径的药理学研究”中，孙金鹏带领团队深入探讨胆囊收缩素受体CCK1R是否是一个合适的糖尿病治疗靶点，并研究了不同的信号通路对于下游效应器产生不同的生理功能，为糖尿病的防治与偏向性药物的开发提供了理论基础。

在山东省自然科学重大基础项目“听觉传导中的功能及作用机制研究”中，孙金鹏作为项目负责人，带领团队筛选到了听觉传导中起到关键调控作用的GPCR，通过小鼠模型探究了它们在听觉中的功能和分子机制，通过高通量筛选获得了效果良好的激动剂和拮抗剂，为听觉系统相关疾病的治疗提供了新的干预策略。

在国家重点基础研发项目“基于基因密码子扩展技术的非天然真核系统的构建及其应用”中，孙金鹏作为课题组长，带领团队利用基因密码子扩展技术，化学标记技术，多GPCR的动态构象变化及下游关键信号转导途径进行表征研究，为深入理解GPCR的功能机制提供了理论指导。

在国家基金委重点项目“跨膜信号转导复合物的功能与结构基础”中，孙金鹏带领团队及针对此项目，目前已经启动了GPR120的激活机制以及配体识别研究项目，并为GPR120的芳香族氨基酸可以识别不饱和脂肪酸的双键并引起偏向想信号转导提供了概念设计，目前该研究结果已发表在Science上。

GPCR调控着人体各种生命活动，并且与疾病密切相关，孙金鹏面向世界科技前沿和面向人民生命健康，开展GPCR创新研究，为糖尿病、心血管疾病、帕金森综合征、抑郁症、骨质疏松等疾病的药物开发带来了曙光。但他相信，山再高，勇敢攀登总能登顶；路再长，迈开步伐定能到达。作为年轻的科研优秀代表，孙金鹏是广大青年学习的榜样，是一位坚持人民至上、生命至上的优秀科学家形象，是一位面向基层贡献自己的智慧和力量的优秀学者形象，是一位满怀热情为群众办实事的优秀志愿者形象；他把人生理想和价值追求，镌刻在科技创新、造福患者的火热实践中，忠诚践行了请党放心、强国有我的铮铮誓言，充分彰显了不负青春、不负韶华的时代担当。（文／王依）

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