2025年12月22日，国产抗CTLA-4单克隆抗体——伊匹木单抗N01注射液，联合抗PD-1单抗——信迪利单抗注射液，正式获得中国国家药品监督管理局批准，用于可手术切除的IIB-III期微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）结肠癌患者的新辅助治疗。

新辅助免疫治疗在微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）型结直肠癌领域取得的突破性进展，正以前所未有的深度与广度，重塑着局部晚期患者新辅助治疗格局。其所诱导的高病理完全缓解（pCR）率，不仅提升了治疗效果，更对治疗目标的设定、临床决策路径的优化以及多学科协作模式提出了全新的要求与挑战。在此背景下，CCMTV特邀中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授，围绕新辅助免疫治疗的理念转变与临床实践优化、针对不同分子分型患者的最新研究进展，以及未来精准诊疗的发展方向等核心议题，分享其见解与思考。

已关注关注重播 分享 赞关闭观看更多更多退出全屏切换到竖屏全屏退出全屏CCMTV肿瘤频道已关注分享视频MSI-H/dMMR型结直肠癌开启免疫治疗新时代，外科角色从主导转向辅助

传统观念认为，结直肠癌整体上对免疫治疗相对不敏感。然而，基于精细的分子分型，识别出一个特殊的亚群——MSI-H/dMMR型患者。该群体对免疫治疗表现出极高的敏感性，其反应率在所有实体瘤中居于前列。多项研究数据证实，针对此类患者，仅采用新辅助免疫治疗即可获得60%至100%的pCR率。此种突破性疗效，从根本上改变了以手术为核心的传统治疗模式。

当前治疗格局最为深刻的转变，在于外科角色的根本性重构。对于MSI-H/dMMR患者，手术已从主导性治疗手段转变为重要的辅助性措施。治疗的首要目标转变为利用免疫治疗诱导深度肿瘤缓解，从而为相当一部分患者创造避免手术、实现器官功能保全的机会。这意味着临床决策逻辑发生逆转，优先追求通过免疫治疗达到根治性缓解，仅当治疗反应不佳时，将手术作为确保根治的补充手段。

在临床实践中，优化治疗路径的核心在于实施基于危险度分层的个体化管理。对于肿瘤负荷大、分期较晚、复发风险高的患者，新辅助免疫治疗是标准推荐，旨在降低肿瘤分期、缩小范围，以改善远期预后。相反，对于肿瘤较小、缺乏高危因素的早期患者，直接手术仍可实现超过90%的治愈率，因此并非必须进行新辅助治疗。此外，对于高龄、合并症复杂或存在多原发癌灶的患者，即使临床分期较早，但考虑到大范围手术的创伤与风险，积极采用新辅助免疫治疗以实现“治疗降阶梯”和器官保全，是值得深入探讨的重要策略。尤其对于直肠癌，特别是中低位直肠癌，由于手术对功能和生活质量影响显著，治疗策略往往更为积极，通常优先建议尝试新辅助免疫治疗以争取避免手术。

关于治疗周期与手术时机的平衡，关键在于建立以目标为导向的动态决策模式。若免疫治疗目标是使患者达到临床完全缓解，从而进入“观察等待”并避免手术，则治疗应持续至实现该目标，现有证据表明此过程通常需要约8个周期（半年）。若治疗主要目标为缩小肿瘤、为后续根治性手术创造更有利条件，则建议采取动态监测策略，每6至8周进行评估，一旦影像学显示肿瘤充分退缩至可安全行根治性切除，即可考虑手术干预，此过程一般需要3个月左右。若采用双免疫联合等更强效的方案，肿瘤退缩可能更为迅速和显著，手术时机亦可相应提前。

信迪利单抗联合伊匹木单抗N01：78.4% pCR背后的临床价值与安全管理新课题

NeoShot-1b期研究将MSI-H/dMMR型结肠癌的pCR率提升至78.4%，这一数据具有重要的临床价值。该结果与既往重要的II期研究结论形成了有力呼应，例如，NICHE研究显示，此类患者经新辅助免疫治疗后3年无病生存率可达100%。尽管是跨研究对比，但早期的高pCR率与已观察到的卓越长期生存趋势相结合，共同强化了免疫治疗在此类患者中的基石地位，并为治疗策略的持续优化提供了关键数据支持。

随着疗效的显著提升，研究的深层价值更在于推动临床实践目标的演进。当前，临床目标已超越单纯的生存期改善，转向探索如何将卓越的疗效转化为患者生活质量的全面提升。由此引出一个核心的实践议题：对于达到临床完全缓解（cCR）的患者，是否所有病例都须接受手术？真实世界数据显示，对免疫治疗达到cCR的MSI-H结肠癌患者，采用“观察等待”策略以避免手术，其长期安全性良好，肿瘤复发的风险极低。这提示，未来应致力于最大化免疫治疗的临床效应，使更多患者在根治肿瘤的同时实现器官功能保全。

与此同时，必须高度重视免疫治疗独特的安全性问题。其免疫相关不良反应具有不可预测性，可能影响患者的长期生活质量。目前，临床实践中对于此类长期毒性的监测与管理意识仍显不足，提示在普及该强化治疗方案的同时，必须同步建立规范化的毒性监测体系并加强临床医生的相关教育。综上所述，未来确立该联合方案的标准地位，需从两方面深化证据：一是在真实世界中系统积累并验证“观察等待”策略的长期安全性数据；二是建立全国性的免疫治疗不良反应管理规范，确保此类突破性疗法能够安全、规范地惠及患者。

MSS/pMMR型直肠癌联合治疗：从协同增效到精准筛选

微卫星稳定/错配修复功能完整（MSS/pMMR）型是结直肠癌的主要亚型，在早中期患者中占比约90%，在晚期患者中比例更高。传统观点认为，该亚型对免疫检查点抑制剂单药治疗不敏感。

近年来，针对局部晚期直肠癌的“新辅助放化疗联合免疫治疗”模式取得了关键性突破，其疗效提升主要源于化疗、放疗与免疫治疗产生的协同效应。多项重要研究为此提供了证据。基于上述背景，丁培荣教授带领的团队开展了一项II期探索性研究，旨在通过PD-L1表达水平来筛选更可能从联合治疗中获益的MSS/pMMR型直肠癌患者。研究结果显示，这种基于生物标志物的筛选策略带来了一定的疗效改善，但由于该研究中仅联合了免疫单药，其增效幅度仍显有限。该结果进一步印证，在当前的治疗模式下，化疗在调节肿瘤免疫微环境、增强免疫治疗应答方面发挥着不可或缺的核心作用。综合现有数据，此类强化联合模式能将pCR率提升至50%甚至更高，较传统方案提高约20%以上，标志着治疗理念的重要突破。

展望未来，该领域的研究需向三个方向深化：首要方向是验证pCR率的提升能否转化为确切的长期生存获益；其次需探索如何将更高的病理缓解率转化为更高的器官功能保全率；最为关键的方向，则是开发有效的预测工具，以精准识别出最有可能从此类强化治疗中获益的优势人群，从而实现真正的个体化治疗。

免疫治疗的精准筛选：从毒性风险规避到多模态信息整合

免疫治疗虽能取得显著疗效，但其潜在且不可预测的长期毒性风险，使得精准筛选适宜患者变得至关重要，这直接关系到治疗的安全性与最终成败。目前，临床实践中主要依据MSI-H状态和POLE基因突变驱动的肿瘤突变负荷（TMB）来指导免疫治疗决策，二者已展现出明确的临床应用价值。

然而，未来的发展必然要求我们超越现有标志物，致力于开发并整合更为精细、实用的预测工具。丁培荣教授带领的团队近期开发了一个gHE染色预测模型，该模型通过对常规病理切片进行深度分析，旨在预测患者对免疫治疗的反应。初步验证结果表明，无论是MSI-H患者接受单纯免疫治疗，还是MSS患者接受“免疫联合放化疗”的复杂模式，此模型均展现出较高的预测准确性。目前，该模型已申请专利并正推动临床转化，有望未来通过常规病理检查为治疗决策提供即时、高效的参考。

此外，其他维度的生物标志物也展现出应用潜力。影像组学特征可用于无创性筛选可能获益的MSS患者；PD-L1表达水平以及一些少见基因突变，也在一定程度上显示出预测价值。但需承认，这些探索大多基于小样本研究，证据尚不充分。

因此，未来的关键路径在于积极推动多模态信息整合。需要将临床特征、病理形态、分子标志物及影像组学特征等进行深度融合，并通过大规模、多中心的前瞻性研究加以严格验证，从而构建出更为强大且可靠的预测体系。这不仅是实现新辅助治疗精准决策的基石，也将为达到完全缓解后的患者是否需要辅助治疗，以及如何进行长期的毒性监测等个体化术后管理问题，提供科学的决策依据。总体而言，这代表着一个极具前景且必要的演进方向。

总结

新辅助免疫治疗的进展，正推动结直肠癌的诊疗路径形成根本性的分型策略。其核心逻辑在于依据微卫星状态对患者进行分层，对于MSI-H/dMMR型患者，治疗范式实现了从根治性手术到优先采用免疫治疗以争取器官保全的根本转变，使“cCR后观察等待”成为重要的治疗选项。与此同时，对于占绝大多数的 MSS/pMMR型患者，治疗突破体现在局部晚期直肠癌的“放化疗联合免疫”协同模式上，为该人群开辟了全新的有效治疗路径。在此基础上，从免疫单药到双免疫联合的方案演进，持续将pCR率推至新高，实现疗效飞跃的同时，也凸显了对免疫治疗独特且潜在的长期毒性进行规范管理的同等重要性。展望未来，构建整合分子、病理及影像等多模态信息的精准预测体系，是实现真正个体化治疗、最终使患者生存与生活质量最大化的关键方向。

本文转载自微信公众号《CCMTV肿瘤频道》

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