近年来，GLP-1类药物持续迭代升级，双靶点策略显著提升了减重疗效，但胃肠道不良反应高发仍是影响长期依从性的主要临床挑战。在此背景下，新型偏向型GLP-1/GIP受体激动剂凭借更精准、巧妙的分子机制，被视为兼顾疗效与耐受性的重要研发方向。在第62届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2026）上，中国创新双偏向型GLP-1/GIP受体激动剂奥莱泊肽Ⅲ期临床研究数据令人振奋。该研究主要研究者（PI）——北京大学人民医院纪立农教授与前美国糖尿病协会（ADA）主席——美国北卡罗来纳大学教堂山分校医学院John Buse教授接受《国际糖尿病》专访，围绕双偏向型激动剂的研发演进与长期体重管理创新疗法，分享了深刻见解。

一、长期体重管理的挑战：面对棘手的胃肠道不良事件，GLP-1类药物该如何应对？

John Buse教授认为：“目前近半数人口存在超重或肥胖，随着GLP-1RA用于肥胖治疗的普及，有望遏制多种慢性病的流行，极有可能改变人类生命的自然进程，延长人群寿命。”

纪立农教授表示：“我们如今拥有了可以改变疾病进程的疗法，基于GLP-1的治疗手段不仅适用于慢性病管理，或许还可作为延寿药物（预防疾病发生）。”

GLP-1类药物在体重管理中的核心地位已毋庸置疑。目前，超重/肥胖流行形势严峻并带来严重后果，基于GLP-1疗法在肥胖治疗中的广泛应用，其真正巨大获益在于可预防和延缓多种慢病发生发展，从而延长寿命并提升生活质量，其意义已超越单纯减重。正因如此，该类药物在体重管理中的长期使用尤为重要。然而，其仍面临胃肠道副作用的挑战。

John Buse教授称：“作为医生，当听到患者抱怨副作用时真的很难受。我们明明使用了对患者有利的药物，他们却出现恶心、呕吐，这令人感觉非常糟糕。而为了帮助患者应对，我们又需要花费大量时间。实施过程中最大的障碍之一是治疗惰性，即医患双方停滞不前。当医生担心出现副作用时，就不太愿意采取行动。”

纪立农教授也说：“胃肠道副作用确实可能影响长期治疗，在年龄较大的患者中尤为明显。有些患者对我说：‘谢谢医生，我的体重和血糖控制得非常好，但感觉很不舒服。’若患者无法耐受，就只能停用。”

尽管大多数胃肠道副作用发生于治疗初期，通过充分医患沟通、缓慢递增剂量及膳食调整等措施，可帮助患者提高对胃肠道副作用的耐受性，但在具体实施中仍困难重重。一方面处理副作用会消耗医生和患者大量时间精力，另一方面当医生和患者顾虑副作用时，启动药物治疗的意愿可能会下降。在真实世界中，GLP-1RA的1年停药率高达约65%[1]，主要归因于胃肠道不良事件[2]。停药可导致体重和代谢指标反弹，并增加心血管不良事件风险[3]。坚持长期使用才能带来更佳长期获益，胃肠道副作用成为提升依从性的重要突破点。

纪立农教授指出：“临床上很多人认为胃肠道副作用越大则效果越好，这实则是一种误解。GLP-1类药物临床研究数据的中介分析结果显示，胃肠道不良反应对实际减重效果的贡献微乎其微（由胃肠道不良事件介导的部分不足1%[4]）。目前学界已达成共识，GLP-1类药物实现减重并非源于胃肠道不良反应。”

因此，从药物研发的角度减少胃肠道副作用并不会削弱GLP-1类药物的减重疗效；临床应关注患者治疗体验，以提升依从性。

二、机制突破：双靶双偏向型GLP-1/GIP RA的研发演进

双靶双偏向型GLP-1/GIP RA的研发思路，是通过更精准作用于受体下游信号通路，在增强减重疗效的同时减少胃肠道副作用。GLP-1受体和GIP受体均属于G蛋白偶联受体，可同时激活Gαs-cAMP（疗效）和β-arrestin（刹车/脱敏）两条通路[5-7]。双偏向型GLP-1/GIP RA则优先激活Gαs这一“疗效”通路，减少β-arrestin募集，减少受体内吞与脱敏，延长受体活性持续时间，从而增强减重疗效[5]。从药理学角度看，GLP-1受体偏向可增强减重疗效；GIP受体偏向则可在增强减重疗效的同时延长GIP受体活性，并抑制GLP-1受体激动引起的恶心、呕吐，从而实现疗效与耐受性的分离[8,9]。从机制上看，双偏向型药物有望在强效减重的同时进一步改善耐受性。

纪立农教授表示：“理论上，β-arrestin通路被激活时，其介导的受体内吞增加，而GLP-1和GIP需要结合细胞膜上的受体才能发挥作用，如果受体数量减少，则GLP-1/GIP RA的药效就可能被削弱。近期有小规模头对头试验对比偏向型与非偏向型GLP-1 RA发现，相近给药剂量和药代动力学特征下，偏向型药物的减重效果更强。新型双偏向型GLP-1/GIP RA是指对GLP-1和GIP两种受体都具有偏向性，非完全偏向型药物替尔泊肽仅对GLP-1信号通路具备偏向性，但对GIP信号通路没有偏向性。”

John Buse教授认为：“偏向型受体激动剂通常具有更强的活性和更长的生物作用时间，这是药物的优良特征。目前，越来越多药物的研发正朝着完全偏向型受体激动剂的方向发展，因为这一特性在给药方案、给药剂量、有效药物所需多肽合成量等方面具有潜在优势。”

三、临床验证：Ⅲ期研究数据公布，奥莱泊肽减重疗效显著，且大幅降低胃肠道不良事件发生率

奥莱泊肽Ⅲ期减重研究（LIGHTEN研究）在EASD2026上重磅发布。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，共入组604例成年受试者，按1:1:1:1随机分配接受奥莱泊肽5 mg、10 mg、15 mg或安慰剂每周一次皮下注射，治疗48周。

结果显示，奥莱泊肽最大平均减重幅度近20%*，高达97.2%患者实现≥5%体重降幅，腰围缩减达16 cm；同时展现出良好的安全性和耐受性，胃肠道不良事件通常为一过性且轻度，呕吐发生率<5%、恶心<8%、腹泻16.9%、便秘5.1%，显著低于同类药物Ⅲ期数据[1]。而且，没有患者因治疗相关不良事件而永久停止治疗[10]。（*近20%：基于疗效估计目标，奥莱泊肽15 mg组第48周平均体重降幅19.3%）

纪立农教授指出：“该研究显示，奥莱泊肽减重效果相当显著，减重幅度与其他双靶点GLP-1/GIP RA相当，同时胃肠道副作用发生率较低。该结果令人鼓舞，期待将来开展头对头比较研究，以进一步证实其临床优势。”

John Buse教授也称：“令我印象深刻的是，奥莱泊肽的胃肠道不良事件发生率仅为同类强效药物预期水平的一半左右，同时减重疗效也符合预期目标。该研究受试者平均BMI 32.4 kg/m2，我推测大多数受试者最终BMI可降至25 kg/m2以下。LIGHTEN研究中奥莱泊肽的疗效已可以解决大部分肥胖人群的问题。总体而言，奥莱泊肽表现非常出色。”

四、展望未来：奥莱泊肽为肥胖长期治疗提供“舒适减重”新选择

John Buse教授认为：“在该研究中，奥莱泊肽可满足绝大多数超重/肥胖患者的减重需求，且大多数患者未出现胃肠道副作用，亦无患者因此停药。这既让医生工作更轻松，更愿意开具处方；也让患者生活更舒适，更易于坚持用药，提高长期治疗依从性。从更广阔的视角看，倘若换位思考，若我是一名来自中国的资深临床研究者，我会认为，中国医生与患者有理由由衷自豪：他们拥有首批源自本土、有望成为重磅新药的国产药物；该药尚未在世界其他地区上市。若其在美国上市，相关成就势必会被广泛宣扬。中国人性格更为内敛，但内心同样会为此感到自豪。”

在纪立农教授看来：“奥莱泊肽减重适应症已获国家药品监督管理局（NMPA）受理，期待其能早日获批用于临床。从行业发展看，这一局面正在改变。过去，国内主要使用国外药企和研究者开发的药物，医患更信赖进口药，也更倾向选择海外研发产品；如今，越来越多中国企业和研究者产出创新药物，临床对国产创新药的信心正逐步建立。该药有望为广泛超重/肥胖患者提供舒适减重的新选择，助力满足肥胖长期慢病管理需求。此外，对于那些胃肠道敏感或不耐受胃肠道副作用而停药的患者，如果该药低胃肠道不良事件的优势得到进一步确证，就能造福那些无法耐受其他GLP-1类药物的患者。”

双偏向型GLP-1/GIP RA有望打破疗效与耐受性之间的困局，开创舒适减重的新未来。期待将来更多临床研究予以验证！（来源：《国际糖尿病》）

参考文献：

1. Rodriguez PJ, et al. Discontinuation and Reinitiation of Dual-Labeled GLP-1 Receptor Agonists Among US Adults With Overweight or Obesity. JAMA Netw Open. 2025; 8(1): e2457349.

2. Ceriello A, et al. Causes and consequences of discontinuation of GLP1RAs or tirzepatide. Nat Rev Endocrinol. 2026; 22(9): 530-542.

3. Xie Y, et al. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist discontinuation and risks of major adverse cardiovascular events in adults with type 2 diabetes: target trial emulation. BMJ Med. 2026; 5(1): e002150.

4. Wharton S, et al. Gastrointestinal tolerability of once-weekly semaglutide 2.4 mg in adults with overweight or obesity, and the relationship between gastrointestinal adverse events and weight loss. Diabetes Obes Metab. 2022; 24(1): 94-105.

5. Rodriguez R, et al. Biased agonism of GLP-1R and GIPR enhances glucose lowering and weight loss, with dual GLP-1R/GIPR biased agonism yielding greater efficacy. Cell Rep Med. 2025; 6(6): 102156.

6. Kim K, et al. Scaffolding of Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling by β-Arrestins. Int J Mol Sci. 2022; 23(2): 1000.

7. Beautrait A, et al. A new inhibitor of the β-arrestin/AP2 endocytic complex reveals interplay between GPCR internalization and signalling. Nat Commun. 2017; 8: 15054.

8. Wang T, et al. HS-20094 (olatorepatide): A Dual Biased GLP-1 and GIP Receptor Agonist for Obesity. Presented at: ENDO 2026; Chicago, IL. Poster SAT-684.

9. Douros JD, et al. The agony and the efficacy: central mechanisms of GLP-1 induced adverse events and their mitigation by GIP. Front Endocrinol (Lausanne). 2025; 16: 1530985.

10. Linong Ji. LBA 27 - Efficacy and safety of olatorepatide, a novel dual-biased GLP-1/GIP receptor agonist in Chinese adults with overweight or obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Presented at Session LBA OP 05, EASD 2026. October 1, 2026.

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