前言

结直肠癌（CRC）常见经血行转移至肝脏，而肝转移灶是临床治疗的难点和重点。作为结直肠癌患者最主要的死亡原因，未经治疗的肝转移患者中位生存期仅6.9个月，无法切除的患者5年生存率小于5%。本文介绍了一例结肠癌伴弥漫、巨大肝转移灶使用左亚叶酸/5-Fu同时输注联合靶向等多种治疗模式获得持续缓解病例，并截止发稿前，疾病仍控制良好，期待为临床实践带来启迪。

患者病例

基本情况

●主诉：患者女性，47岁，发现乙状结肠肿瘤1周。

●现病史：2022年6月24日患者因自觉腹部肿物外院就诊。

●既往史及家族史无特殊。

●查体：右侧肋缘下见一肿物突出于皮肤表面，直径约8cm，质地韧，无压痛及反跳痛。

●ECOG评分1分。

辅助检查

●2022年6月24日外院腹部CT检查示：1.乙状结肠中远段管壁不规则增厚，考虑肿瘤性病变可能；2.肝脏多发大小不等结节及团块影，部分病灶内多发斑点状钙化灶，考虑转移瘤；3.腹腔多发淋巴结肿大，考虑转移；4.右肺中叶考虑转移瘤。

●外院肠镜活检示：乙状结肠中分化腺癌。

●2022年6月28日外院PET-CT示：乙状结肠中远段管壁不规则增厚，伴糖代谢增高，倾向肿瘤性病变；肝内多发转移；盆腔及腹膜后多发淋巴结转移；右肺上叶前段胸膜下结节倾向转移可能。

●2022年7月2日入院检查腹部CT：1.乙状结肠管壁增厚，考虑乙状结肠癌，伴周围脂肪间隙肿块、结节，考虑转移；2. 肝门部、腹膜后淋巴结显示，部分肿大；3. 肝内多发占位，考虑转移；4. 右肺上叶前段结节，考虑转移瘤（肝右叶，大小约11.3×10.7cm；乙状结肠见多发结节及肿块影，其内可见钙化影，大者大小约5.1×2.4cm）。肺CT：右肺上叶前段结节，考虑转移瘤。MRI检查示：1. 肝内多发转移瘤、肝小囊肿；2. 肝门部、腹膜后肿大淋巴结考虑转移；3. 腹腔少许积液。

图1 腹部CT（2022年7月2日）

图2 肺CT（2022年7月2日）

图3 MRI检查（2022年7月2日）

●2022年7月6日入院肠镜检查示：乙状结肠新生物，建议结合病理距肛缘26cm结肠见新生物、表面不平，部分溃烂；上覆坏死组织及污秽物，肠腔狭窄，无法继续进境。

图4 肠镜检查（2022年7月6日）

●肿瘤标记物：癌胚抗原 >100 ng/ml；糖抗原125 77.9 U/ml；糖抗原199：326.01 U/ml。

●病理检查：（乙状结肠）腺癌。免疫组化结果：MLH1（+）, MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），Ki-67（+60%），Her-2（1+），CDX2（+）；靶向基因：石蜡包埋样本DNA中KRAS、NRAS、PIK3CA、BRAF都为野生型；MSI基因检测（PCR法）：MSS型。

临床诊断

●乙状结肠癌伴肝、腹腔、肺转移（cT4N+M1b IVb期 RAS野生型 MSS）

治疗策略及治疗经过

第1次MDT讨论：

1.病情晚：乙状结肠癌伴肝、肺、腹腔转移、肿瘤负荷大；

2.身体状况较好：ECOG评分1分；

3.初始肝功能异常，建议两药治疗，根据基因状态选择靶向药物；

4.左亚叶酸钠替换左亚叶酸钙，以增敏治疗效果，减轻毒副反应；

5.对不可切除患者推荐抗EGFR联合双药治疗。

1阶段：4周期靶向治疗+化疗2022年7月8日，FOLFIRI[伊立替康（270mg），左亚叶酸钠（300mg），氟尿嘧啶（600mg），维持氟尿嘧啶（3600mg）]。2022年7月28日、 2022年8月17日、2022年9月7日：FOLFIRI+西妥昔单抗（760mg）。

副反应：皮疹、颜面部水肿、I度骨髓抑制。

2022年9月6日，复查CT：乙状结肠管壁增厚，符合乙状结肠癌表现，较前明显缩小；脂肪间隙肿块、结节，考虑转移，较前缩小。肺CT：右肺上叶前段结节，考虑转移瘤。MRI：对比2022年7月4日：1.肝内多发转移瘤，较前明显缩小。2.肝门部、腹膜后淋巴结显示，病灶较前缩小。3.腹腔少许积液，较前减少。

图5 腹部CT（2022年9月6日）

图6 肺CT（2022年9月6日）

图7 MRI检查（2022年9月6日）

2阶段：3周期靶向治疗+化疗2022年9月27日、2022年10月19日、2022年11月8日：FOLFIRI +西妥昔单抗。

2022年12月6日，复查：1.乙状结肠管壁增厚，较前变化不大；脂肪间隙肿块、结节，考虑转移，部分较前稍缩小。2.肝门部、腹膜后淋巴结显示，较前稍缩小。3.肝内多发占位，考虑转移，部分较前缩小（肝右叶，大小约5.9*4.7cm）。MRI示：对比前片：1.肝内多发转移瘤，部分较前缩小。2.肝门部、腹膜后淋巴结显示，病灶较前稍缩小。3.前片腹腔少许积液，已吸收。肠镜：1.乙状结肠Ca辅助治疗后（较2022-7-6日比较病灶明显退缩）。2.横结肠息肉。3.内痔。

图8 腹部CT（2022年12月6日）

图9 肺CT（2022年12月6日）

图10 MRI检查（2022年12月6日）

图11 肠镜检查（2022年12月6日）

图12 复查癌胚抗原（CEA)

第2次MDT：

1.患者中年女性，乙状结肠癌伴肝脏、肺、腹腔等转移；

2.前期效果良好，潜在可切除；病灶钙化明显，副反应轻微，可考虑加强治疗强度；

3.个人因素：患者因个人因素，化疗间隔增大，肿瘤标记物反弹；

4.偶然性转化过渡至目的性转化；

5.综合治疗手段以谋求手术切除：①提高化疗强度；②加法策略（联合免疫）；③肝脏局部治疗（HAIC、TACE等）。

3阶段（调整方案）：3周期靶向治疗+三药化疗

2022年12月7日、2022年12月29日、2023年1月18日：FOLFOXIRI+西妥昔单抗。

2023年2月9日，复查 CT：与前对比：乙状结肠管壁增厚，较前变化不大；脂肪间隙肿块、结节，考虑转移。肝右叶，大小约4.5×3.7cm。肺CT：右肺上叶前段结节，考虑转移瘤。

图13 腹部CT（2023年2月9日）

图14 肺CT（2023年2月9日）

第3次MDT：

1.患者中年女性，乙状结肠癌伴肝脏、肺、腹腔等转移；

2.前期转化治疗效果良好，手术机会潜在存在；

3.PET/CT评估肿瘤活性及其他病灶可能性；

4.HAIC治疗可最大程度杀伤肝脏病灶、降低肝内微血管转移，以期谋求外科机会。

4阶段：4周期HAIC+靶向治疗+化疗

2023年1月18日、2023年2月9日、2023年3月1日、2023年3月24日：行Folfox肝动脉灌注+西妥昔单抗[Folfox（左亚叶酸钠300mg，氟尿嘧啶600mg，维持氟尿嘧啶3600mg，奥沙利铂120mg，西妥昔单抗760mg）]。

2023年3月22日，复查 PET/CT示：1.乙状结肠局部肠壁稍增厚伴显像剂浓聚，考虑肿瘤性治疗后活性存在。2.肝门区、肝胃间隙、腹膜后、盆腔右侧系膜区多发结节伴钙化，显像剂轻度浓聚，考虑治疗后改变。3.肝内多发肿块、结节伴显像剂浓聚，考虑转移。4.右肺上叶前段实性结节伴显像剂轻度浓聚，转移不除外，余双肺多发结节，随诊。双肺少许慢性炎症。

图15 腹部CT（2023年4月）

图16 肺CT（2023年4月）

图17 MRI检查（2023年4月）

第4次MDT：

1.患者中年女性，乙状结肠癌伴肝脏、肺、腹腔等转移；

2.前期转化治疗效果良好，存在手术机会；

3.PET/CT提示肿瘤活性存在；

4.分期手术（先肠后肝）。

5阶段：手术治疗：2023年4月19日，腹腔镜左半结肠切除术+肠粘连松解术+腹腔穿刺术，术中见：

●腹盆腔无明显积液，胆囊、胰腺、胃、脾脏、小肠及系膜、大网膜、结肠及系膜，未见明显肿瘤结节及其他病变；

●右肝膈面见数处凹陷，并见一白色质硬区域，考虑系肿瘤转移钙化灶，另于左半肝见两处大小约3cm灰白质硬区域，考虑肿瘤转移钙化灶；

●纳米碳示踪肿瘤位于乙状结肠中段，浆膜可疑受累，肿瘤附近肠壁、系膜明显水肿及增厚，肠系膜下动脉根部及结肠系膜可见数枚明显黑染肿大淋巴结，部分呈质韧钙化区域，另于左侧髂内动脉入盆附近见数枚钙化结节。

术后病理：

1.（乙状结肠及肿瘤）中分化腺癌，肿瘤大小2*1*0.8cm，浸润至肠壁深肌层未达肠外纤维脂肪层，未见脉管内癌栓及神经侵犯，肿瘤周围部分粘膜缺失，粘膜下层水肿，小血管增生、充血，间质纤维组织增生，急慢性炎细胞浸润。手术双侧切缘均净。

TRG：2级，部分肿瘤退缩。

2.区域淋巴结见癌转移（2/12）：肠周淋巴结2/8，伴治疗反应；（右髂总LN）0/4。

免疫组化结果：Her-2（1+），MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），P53（+>75%，提示突变），Ki-67（+约30～40%）。

第5次MDT：

1.患者中年女性，乙状结肠癌伴肝脏、肺、腹腔等转移；

2.前期转化治疗效果良好，肝脏手术机会潜在存在；

3.PET/CT提示肿瘤活性存在；

4.继续谋求肝脏手术机会（因个人因素未能行肝脏手术）。

6阶段：继续治疗方案

2023年7月11日、 2023年8月8日、2023年8月29日、2023年9月22日、2023年11月8日、2023年11月26日、2023年12月20日、2024年1月16日：行 FOLFIRI+西妥昔单抗（2023年10月及12月中间行介入栓塞）。

图18 CT检查（2023年8月27日）

图19 MRI检查（2023年8月27日）

图20 CT检查（2024年1月20日）

图21 复查肿瘤标志物

2024年1月21日，肝脏穿刺（肝左外叶肿物），肝脏组织内见腺癌伴坏死，考虑转移性，待免疫组化证实。补充报告（肝左外叶肿物）肝脏组织内见腺癌伴坏死，符合肠癌转移。免疫组化结果：HER2（0），MSH2（+），MSH6（+），MLH1（+），PMS2（+），CK7（-），CK20（+），SATB2（+），PAX-8（-）。

2024年1月24日检测结果：

该送检样本未检出KRAS/NRAS/BRAF基因具有临床意义的变异。该样本检出具有潜在临床意义的变异（Ⅱ类变异）：APC基因10号外显子剪切区域突变，c.1312+1G>A，丰度：80.13%；BRAF基因gene_fusion，丰度：30.71%；TP53基因4号外显子错义突变，c.314G>T（p.G105V），丰度：73.38%。MS状态：微卫星稳定型（MSS）。

7阶段：病情进展及治疗方案调整

2024年2月2日、2024年2月27日、2024年3月22日、2024年4月19日、2024年5月20日、2024年6月11日行贝伐珠单抗+PD-1抑制剂+西达本胺+伊立替康方案（capability研究）。

图22 肿瘤标志物

2024年6月11日，复查CT（对比2024-03-20前片）：1.乙状结肠切除术后，吻合口未见明显增厚，较前变化不大。2.肝内多发占位，较前增多、增大。考虑转移，部分病灶碘油沉积。3.右侧锁骨上区、右侧心膈角区、肝门部、腹膜后淋巴结显示，较前变化不大。4.右侧坐骨稍高密度影，同前；左侧髂骨骨岛可能，同前。5.双肺多发结节，右肺上叶前段结节较前稍大，性质待定。

图23 CT检查（2024年6月11日）

病例小结

该患者被诊断为乙状结肠癌伴肝、腹腔、肺转移（cT4N+M1b IVb期 RAS野生型 MSS），肿瘤负荷大，初始肝功能异常，建议对不可切除患者推荐抗EGFR联合双药治疗。治疗过程中采取靶向联合左亚叶酸/5-Fu同时输注方案，患者持续缓解，且长期治疗过程中副反应轻微，耐受性良好。截止发稿前，患者目前仅有肝转移灶进展，未发现其他新发转移灶存在。患者入院后经历了7个阶段：

图24：治疗总结

总结与思考

肝脏、肺、淋巴结和腹膜等是CRC常见的转移部位，也是影响患者预后的重要因素。目前，手术切除转移灶是可能达到近似根治效果的治疗选择。对于判断为不可切除的转移灶，经过综合治疗，使肿瘤缩小，进而将初始不可切除病灶转化为可切除病灶，称为转化治疗。研究表明，患者对于术前化疗药物的应答率与转化切除率呈正相关。因此，针对患者转移特点，个体化地选择高应答率的治疗方案可提高转化治疗成功率1。在化疗方案的选择上，CSCO指南推荐FOLFOX/FOLFIRI+西妥昔单抗作为适合强烈治疗（RAS和BRAF均野生型）的原发灶位于左侧结直肠的I级证据（2A类）2。

左亚叶酸/5-FU同时输注为患者的全程获益奠定了基础。注射用左亚叶酸钠是冻干粉针剂，溶解度好，支持与5-FU相容，且仅含左旋活性成分，剔除了右旋干扰成分。其与5-FU同时持续输注，可以节省护理资源，减少患者化疗时间，使临床应用更方便。同时注射用左亚叶酸钠避免了无治疗作用的钙离子对心脏等产生副作用。2021年一项来自意大利的综合性回顾研究指出，与左亚叶酸序贯给药相比，左亚叶酸/5-FU同时持续输注可以显著延长患者中位无进展生存期（PFS） 7.5个月，降低疾病进展风险50%；延长中位总生存期（OS）4.3个月，降低死亡风险40%，且不增加安全性风险3。总而言之，注射用左亚叶酸钠实现了“同时输注、简化步骤、全程增效”。

本例患者被确诊为乙状结肠癌伴肝、腹腔、肺转移，肿瘤负荷大，不宜直接手术治疗，结合患者身体状况，MDT建议化疗方案选择FOLFIRI+西妥昔单抗，左亚叶酸钠替换左钙，以增敏治疗效果，减轻毒副反应。患者经上述方案治疗后，病灶逐渐缩小，难以切除CRC患者获得原发灶手术机会，患者生存期得以延长。希望未来在临床实践中进一步推广左亚叶酸/5-FU同时输注方案，为结直肠癌患者带来更多获益。

值得注意的是，该患者系弥漫性、巨大肝转移灶，空间及时间异质性可能性大，治疗难度大，治疗副反应可能会非常明显。但临床实践中，患者在2022年7月至2024年1月持续使用靶向联合两药/三药化疗，间断使用介入栓塞及HAIC等方案，患者病情持续缓解，且治疗反应轻微，肝转移灶及原发病灶钙化明显，上述均提示左亚叶酸的加入使得患者治疗过程安全、有效。目前患者再次出现肝内肿瘤进展，目前正考虑肝脏局部介入、肝移植等方案的介入，期待后续有更新结果发布。

专家简介

孙  浩 教授

重庆大学附属肿瘤医院

主任医师、硕士研究生导师

重庆大学附属肿瘤医院胃肠肿瘤中心科室主任

九三学社重庆市第五届委员会医药卫生专门委员会副主任

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会委员

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会ERAS学组常务委员

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会腹腔镜学组委员

中国抗癌协会第一届腹膜肿瘤专业委员会常务委员

中国抗癌协会第一届肿瘤微环境专业委员会委员

中国医师协会NOSES联盟重庆分会常务理事

重庆市胃肠肿瘤联盟理事

重庆市中西医结合学会姑息治疗专委会副主任委员

重庆市健康促进与健康教育学会第一届普外科专委会副主任委员

中国抗癌协会重庆市分会GIST专委会常务委员

全国卫生产业企业管理协会疝和腹壁外科产业及临床研究分会第六学术委员会常务委员

重庆市医学会外科学组常务委员

重庆市医学会医疗鉴定专家组成员

重庆市医学会微创外科胃肠学组副组长

重庆市医学会肠外肠内营养专委会肿瘤营养学组委员

重庆市中西医结合学会微创与介入治疗专委会常务委员

重庆市中西医结合学会肛肠外科专委会委员

重庆市科技局评审专家

重庆市医学会胃肠道肿瘤MDT专委会委员

重庆医学、浙江医学现代医药卫生、亚太临床营养杂志（中文版）审稿专家

闫孟华 教授

重庆大学附属肿瘤医院 胃肠肿瘤中心

主治医师  医学硕士

重庆市解剖学会理事

重庆市医学会微创外科专业委员会胃肠外科学组委员

重庆市中西医结合协会胃肠外科专业委员

以第一作者和共同作者发表中文及sci数篇

参与国家自然科学基金课题2项

省部级课题1项

参考文献：

1. 张钰洋, 陈善稳, 王鹏远, 等. 结直肠癌肝转移转化治疗的研究进展 . 中华胃肠外科杂志,2021,24 (01): 85-93.

2. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2023. 北京：人民卫生出版社，2024.

3. Passardi A, et al. Prospective Observational Study Comparing Calcium and Sodium Levofolinate in Combination with 5-Fluorouracil in the FOLFIRI Regimen. Oncologist. 2021;26(8):e1314-e1319.

（转载自医脉通)

责任编辑：kj005

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