01 没有敏感突变，肺癌患者赵先生的治疗陷入了僵局…

赵先生是一位晚期肺癌患者，在40岁时被诊断出患有肺癌，经过基因检测确认没有EGFR/ALK/ROS1突变，因此只能接受化疗联合免疫治疗方案。经过辗转多个方案治疗，病情进展。进行了基因检测发现存在KIF5B-RET基因融合，因此医生开始给他开具了安罗替尼(一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂)，然而，安罗替尼似乎对赵先生的病情没有产生明显的改善，脑部肿瘤仍然在继续进展。赵先生开始出现神志不清和步态不稳的症状，只能卧床不起，病情进展。

幸运的是，2022年10月8日，针对RET突变性的靶向药——塞普替尼(selpercatinib，LOXO-292)在中国获批上市了!用于治疗RET突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺癌和甲状腺髓样癌(MTC)的成人及12岁以上儿童患者。

赵先生有幸用上了针对RET靶向药物塞普替尼，治疗效果非常显著，赵先生的意识逐渐清醒，步态不稳也得到了改善。经过使用塞普替尼治疗2个月后，影像学检查显示肿瘤迅速缩小(按照RECIST标准缩小了57%)，多发性脑转移病灶也有实质性的缩小或消退(按照RANO-BM标准缩小了89%)。经过使用塞普替尼治疗5个月后，只有微小的非特异性增强灶残留，大脑中已经没有可测量的靶向病灶。

也就是说，脑部肿瘤已经完全消失了!

02 从“难治”变为“可治”，RET罕见靶点获得突破，为患者送来了“及时雨”

早在19世纪80年代，就有研究者发现，RET基因出现异常(融合和突变)会导致癌症的发生。因此，RET基因是一个拥有“不限癌种”潜力的靶点。

2012年，RET基因融合被鉴定为NSCLC患者的一种新的致癌基因改变。它在不吸烟或轻度吸烟、年轻肺腺癌患者中较常见。RET基因融合作为NSCLC重要的罕见驱动基因变异类型之一，虽然发生率仅占非小细胞肺癌患者的1%~2%左右，但由于中国总体基数大，所以针对于RET基因融合NSCLC患者的精准治疗依然具有较大的临床需求和研究价值。

不过，RET高选择性靶向药开发难度很大，以往像赵先生这样携带RET突变的患者主要靠化疗、免疫治疗或多靶点靶向药，疗效欠佳，且副作用较大。

2020年5月塞普替尼首次获FDA批准上市，首次上市就引起了肿瘤患者们的强烈关注;2022年9月，又传来喜讯，FDA批准塞普替尼作为首个RET抑制剂，不限癌种用于RET基因融合的晚期或转移性实体瘤成人患者;同年10月，在我国获批上市。

塞普替尼的成功获批标志着，在中国以普拉替尼领跑的高选择性RET抑制剂相继开发后，使得RET靶点从“难治”变为“可治”，是罕见靶点的再次突破。

这，对于有RET基因融合的癌症患者来说，无疑是一场“及时雨”!

03 不断突破，塞普替尼为RET融合患者点亮希望

除了I/II期研究获得的巨大成功，在后续进一步的III期确证临床研究中，进一步支持了这一靶向药物的疗效和安全性，给了患者更大的信心。

2023年10月24日，全球肿瘤学术盛会之一的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)在西班牙马德里落下帷幕。本次大会上，塞普替尼传来了两个好消息，公布了两项一线治疗的III期研究结果：

一项是针对RET融合阳性NSCLC的LIBRETTO-431研究(LBA4)[1]，另一项是针对RET突变MTC的LIBRETTO-531研究(LBA3)[2]。

在LIBRETTO-431研究中，塞普替尼一线治疗RET融合阳性晚期NSCLC的中位无进展生存期(PFS)较化疗±免疫治疗翻倍，为24.8个月 vs 11.2个月，而且塞普替尼较对照组有很好的颅内疗效和预防颅内进展的疗效。LIBRETTO-431研究结果支持塞普替尼成为RET融合阳性晚期NSCLC的一线标准治疗，也提示免疫治疗并不是这类患者必要的治疗。

在LIBRETTO-531研究中，塞普替尼显著改善了RET突变MTC患者的PFS，降低了72%的疾病进展或死亡风险;塞普替尼的客观缓解率(ORR)更高，疗效也更持久，两组的ORR分别为69.4% vs 38.8%。出色的表现证实了塞普替尼一线治疗进展性晚期RET突变MTC强大的临床优效性，为MTC的临床实践带来了极大的信心。

两项研究双双达到主要终点(即研究获得成功)，有望成为RET驱动型甲状腺癌和肺癌的一线治疗新标准。也就是说，塞普替尼的出现为RET驱动的肺癌和甲状腺癌患者提供了新的治疗方向。

本文开篇提到的赵先生接受了塞普替尼治疗后疾病获得稳定控制，他无疑是幸运的，随着相关研究的不断推进，塞普替尼将为更多患者带来治疗选择和希望。

参考文献：

H.H.F. Loong, K. Goto, B.J. Solomon, et al. Randomized phase III study of first-line selpercatinib versus chemotherapy and pembrolizumab in RET fusion-positive NSCLC. 2023 ESMO. LBA4.

J. Hadoux, R. Elisei, M.S. Brose, et al. Randomized phase III study of selpercatinib versus cabozantinib or vandetanib in advanced, kinase inhibitor-naïve, RET-mutant medullary thyroid cancer. 2023 ESMO. LBA3.

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