如果说，有一种病能让人闻之胆寒、谈之色变，那么毫无疑问就是“癌症”了。所谓“癌症”，也就是恶性肿瘤，作为病中之王，是威胁现代人类生命的主要“杀手”之一。根据最新统计数据显示，中国新诊断癌症482万例，占全球病例的24.1%;癌症死亡病例257万例，占全球病例26.5%。我国已经成为名副其实的“癌症大国”，在这其中，癌症发病率和死亡率排名前列的就有“肝细胞癌”。

在发病形势如此严峻的形势下，探索研究有效的癌症治疗方法，成为众多医学科研人员矢志努力的目标。香港理工大学应用生物与化学科技系李建华教授，就是其中一员，多年来，他一直将肝细胞癌作为研究对象，聚焦于癌症干细胞、治疗抗药性、肠道微生物群和癌症免疫学的研究，取得了一系列成果，为癌症免疫疗法的新进展做出了重要贡献，在临床应用和治疗上为广大患者减轻痛苦，守护生命健康，造福人类社会。

立志攻克肝癌 探索耐药机制

古人云“不为良相，当为良医”，在古人眼中，若不能做一位治理国家的宰相，那就去当一名救死扶伤的医生，正所谓“良相治国，良医治人”。李建华自小就有着远大的抱负和梦想，他在大学期间立下了治病救人兼济天下的壮志。随着学习的深入，他对于医学的认知逐渐发生了微妙的变化。

1997年，在读博期间，李建华在导师的指导下开启了肝细胞癌分子机制的相关研究，此后，他开启了一扇新的科研大门。在研究中，他发现肝细胞癌发病率实在是太高了，肝细胞癌以起病隐匿、发展迅速、病势凶险的特点成为全球发病和致死率极高的癌症。李建华表示，肝细胞癌之所以如此可怕，是因为其难以发现，即便是在中晚期，肿瘤大小也不会那么明显，而一旦发现症状，其病变的程度已经难以挽回了，即使创造条件治疗，也是效果差、复发率高，这一点才是最致命的。

为此，李建华内心燃起一股斗志，他毅然选择了肝细胞癌作为研究对象，矢志攻克这种癌症。2007年，索拉非尼药物获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，作为第一款肝细胞癌全身性治疗药物，其有效改善了晚期患者的生存率。但是时间一长，癌细胞对此产生了耐药性，最终又陷入泥潭之中，全球医学科研人员开始深入研究肝癌细胞对索拉非尼耐药机制。此时已经成为肝细胞癌研究领域知名专家的李建华，也带领团队投入其中，经过多年研究，他证明了对索拉非尼耐药后，癌干细胞(CSC)的干细胞特性会增强，靶向介导肝癌干细胞特性的信号通路可能是逆转抗药性的一种重要策略。

2016年，李建华加入香港理工大学，并组建了研究团队聚焦于研究对抗肝细胞癌获得耐药性，并逐步取得了进展。2021年，李建华带领团队通过建立索拉非尼耐药的肝细胞癌患者的源性肿瘤异种移植模型(PDTXs)，发现EPHB2激酶在获得性耐药机制的形成中起到极其关键的作用。一开始，经过测序及定量分析，李建华团队发现肝脏肿瘤干细胞标志物在源性肿瘤异种移植模型中显著上调，且肝癌组织中EPHB2的表达明显高于正常及肝纤维化组织，这提示了EPHB2的致癌性。

为了进一步研究EPHB2在肝癌中的促肿瘤作用，李建华和团队在免疫活性小鼠中进行了内源EPHB2的敲除，并发现此后肿瘤结节的大小和数量显著减少，而且小鼠的存活时间更长。接着，他们又通过探寻上下游效应因子及一系列体内外实验，最终确定了一个EPHB2/β-catenin/TCF1的正反馈环，以调节肝癌的肿瘤干性和对索拉非尼的耐药性。最后，李建华团队通过肝癌小鼠模型，成功证明EPHB2通过TCF1/EPHB2/β-catenin正反馈环来调节肿瘤的干性和耐药性，从而使靶向EPHB2与其他靶点联合治疗，成为肝癌靶向治疗的全新可能。

正如人类探索宇宙的奥秘从不停歇一般，李建华和团队对于肝细胞癌的全新治疗探索和研究也步履不息，他们致力于开发肝癌细胞的靶向药物，最终目标是实现击破肿瘤细胞。这一次，他们取得了巨大的阶段性突破。

创新免疫疗法 守护人类健康

当前普遍认为，每个人的体内实际上都存在潜在的癌细胞，这些细胞是正常细胞在特定条件下发生突变的结果。癌细胞转化为恶性肿瘤，甚至导致患者死亡，往往与免疫系统的功能失调密切相关。目前，癌症的主要治疗方法包括外科切除、放射治疗和化学治疗，特别是靶向药物的应用在局部治疗方面取得了一定进展，同时治疗相关副作用也有所减轻。然而，这些方法仍无法从根本上解决癌症的复发、转移和扩散问题。换言之，人类尚未实现对癌症的完全治愈。因此，针对免疫系统的免疫疗法逐渐成为一种新兴的抗癌治疗策略，正在受到越来越多的关注。

近来，李建华又在癌症免疫疗法上取得了新进展，他发表了《一种基于肽嵌合抗原受体巨噬细胞靶向癌干细胞的全新疗法》，该文章探讨了抑制肿瘤干细胞(CSCs)特性疗法的可能性。李建华指出，肿瘤干细胞在生成新肿瘤方面的增强能力表明，这些细胞可能在逃避免疫监视方面具备一定优势。因此，他们的研究团队鉴定了若干假定的肝脏肿瘤干细胞标记物，包括CD24和CD47。通过实验观察，发现这些标记物确实具有诱导巨噬细胞，从而逃避吞噬作用的独特特性。

基于此项发现，李建华团队进一步提出了“使用巨噬细胞靶向治疗方法可能实现对肝脏肿瘤干细胞的弱点靶向”的相关假设。据介绍，尽管CAR-T细胞疗法在治疗血液恶性肿瘤方面取得过喜人成绩，但其在实体瘤中的应用却非常具有挑战性，因为T细胞不具备强穿透性且无法在肿瘤微环境中存活。肿瘤微环境(TME)为癌症的发生和发展提供着重要的生态位，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤微环境的重要组成部分。可以说，它是许多实体瘤的肿瘤微环境中最丰富的先天免疫细胞，可调节肿瘤细胞增殖、抗原呈递及免疫逃逸和治疗抵抗等各种肿瘤行为，在肿瘤进展中扮演着关键性角色。而且这些功能特性使CAR-巨噬细胞(CAR-Ms)正在成为一种针对实体癌的全新免疫疗法，以克服CAR-T疗法的不足。

李建华介绍说，“传统上CAR-M疗法指的是通过病毒感染将编辑过的特定CAR基因转移到巨噬细胞中，但此方法成本高昂、涉及程序繁琐，并且在长期的安全性上保障不足。为了克服这些缺点，我们采用了一种替代方法获取CAR-巨噬细胞，以减少其不确定性，缩短生产时间，且性能可逆。如果后续实验一切顺利的话，我们或许会实现通过质谱分析鉴定选择性结合肝脏肿瘤干细胞受体表面的肽，来建立起肝脏肿瘤干细胞特异性的pCARMs库;同时，基于细胞模型的功能表征优化pCAR-Ms，并在相应的动物模型中评估其疗效。”总而言之，李建华团队已经设计好了一种系统方法，他们致力于将pCAR-Ms策略推向肝细胞癌治疗，这些研究成果一旦落地应用，在不远的未来，或在临床上将真正实现攻克癌症疾病，为患者缔造福祉。

由于多年来在肝细胞癌治疗研究领域中的优秀成果和突出贡献，李建华于2023年入选斯坦福大学全球前2%的顶尖科学家榜单。这一荣誉实至名归，反映了李建华在肝细胞癌研究方面的深入探索与不懈努力，为人类的生命健康做出了重要贡献。(文/王超)

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