引言：

近年来，免疫治疗成为实体肿瘤治疗的新方法，大量免疫制剂被开发并应用于临床， 其中以免疫检查点抑制剂应用最为广泛，为肿瘤治疗开启了新时代。继程序性死亡受体（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂在肿瘤治疗领域的广泛应用后，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂进一步丰富了肿瘤免疫治疗方法，开启了肿瘤双免疫疗法的全新治疗模式。

CTLA-4与PD-1双免合璧，实现1+1>2的协同抗肿瘤作用

CTLA-4是影响T细胞功能的关键抑制性受体，与CD28同源，主要表达于活化的CD8+T细胞表面。T细胞表面的CD28分子与抗原呈递细胞（APC）表面的B7-1（CD80）或B7-2（CD86）分子与结合后产生刺激性信号，激活T细胞受体信号通路，使CTLA-4高表达并竞争性结合B7-1/2，从而发挥负性调控作用，抑制T细胞活化。而调节性T（Treg）细胞可通过CTLA-4下调CD80/CD86的表达水平，进而抑制CD28共刺激信号通路，促进肿瘤的发生和发展。CTLA-4抑制剂主要在T细胞反应早期阶段（通常发生在淋巴结中）发挥作用，通过阻断CTLA-4与CD80/CD86的相互作用促进T细胞初始活化，扩大免疫应答广度并增强克隆多样性；而PD-1抑制剂则T细胞反应后期发挥作用，在肿瘤微环境等外周组织中通过抑制PD-1与PD-L1的相互作用维持T细胞功能。这两种药物协同作用可全面调控T细胞活化及效应过程，最终增强T细胞增殖与功能，发挥抗肿瘤作用。此外，CTLA-4抑制剂还具有独有的清除调节性T（Treg）细胞功能，可进一步增强免疫攻击。因此，同时阻断CTLA-4与PD-1，在协同激活抗肿瘤T细胞的同时，还可自身攻击T细胞，起到1+1>2的作用。

图1. CTLA-4与PD-1通路阻断

广泛获益，CTLA-4联合PD-1抑制剂助力多瘤种生存获益提升

目前在非小细胞癌、结直肠癌、胃/食管癌、肝细胞癌、鼻咽癌、黑色素瘤、肾透明细胞癌等多个实体肿瘤中，多项临床试验已证实CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂能够在安全可控的基础上，通过互补机制增强T细胞的抗肿瘤能力，为肿瘤患者带来潜在的生存获益。

表1. CTLA-4/PD-1双免方案在不同实体肿瘤中的探索

高效低毒，CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂是目前肠癌免疫治疗的优选

在结直肠癌领域，对于免疫治疗敏感的微卫星高度不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷型（dMMR）患者，KEYNOTE-177研究确立了免疫在一线治疗中的地位，但免疫单药疗效存在一定局限。II期CheckMate 142研究显示，CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂双免晚期一线治疗可带来持续的肿瘤缓解和长期生存获益：客观缓解率（ORR）突破71%，5年无进展生存（PFS）率达55%，5年总生存（OS）率达67%。在CheckMate 142研究的基础上，III期CheckMate 8HW研究进一步确证了PD-1抑制剂联合伊匹木单抗双免治疗对比PD-1抑制剂单免治疗或化疗的优效性，结果显示，一线双免联合组较单免或化疗组均显示出具有临床意义的PFS改善（双免 vs 化疗PFS 风险比[HR]=0.21，双免 vs 单免PFS HR=0.69），单免组中位PFS已达60.8个月，双免联合组中位PFS尚未达到（NR），但目前已经突破5年有望达到更长的获益；且经过长期随访，双免联合治疗安全性良好，3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为24%，未出现新的安全性信号或额外治疗相关死亡病例。虽然III期COMMIT研究证实免疫治疗联合传统化疗及靶向治疗（阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗）一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌，较单免治疗（阿替利珠单抗）亦具有显著PFS获益（HR=0.439），但该PD-L1抑制剂联合化靶方案中位PFS仅24.5个月，远不及双免联合方案以及PD-1抑制剂单药方案的PFS；且PD-L1抑制剂联合化靶方案≥3级AEs发生率高达82.9%，治疗的获益及安全性仍需谨慎评估。

表2. CheckMate 8HW和COMMIT研究PFS和 ≥3级TRAEs或AEs发生率汇总

（HR越低，PFS获益程度越高）（非头对头研究，仅作数据罗列展示）

“好药要先用”：治疗前移，双免治疗有助结直肠癌实现器官保留，带来长生存获益

俗话说：“好药要先用”。目前，双免联合治疗在MSI-H/dMMR结直肠患者的优异疗效已在多项RCT研究中得到反复验证，但在哪一阶段应用才能最大限度提升患者的获益？是临床关注的重点问题。

从双免治疗MSI-H/dMMR晚期结直肠患者的临床研究结果中，我们发现在CheckMate 142研究中，双免一线治疗ORR达71%，疾病控制率（DCR）达84%，5年PFS率为55%；二线及以上治疗ORR为65%，DCR为81%，4年PFS率为53%，显示双免一线使用的疗效优于二线及后线使用。在CheckMate 8HW研究中，尽管一线化疗组有46%的患者后续交叉接受双免治疗，但其中位第二次无进展生存期（PFS2）仍显著劣于双免一线组（中位PFS2：未达到 vs 30.3个月，HR=0.28）。这些结果强调了双免治疗前移的重要性，治疗的早期介入或能有效提升患者的生存获益。

对于可切除的局部晚期MSI-H/dMMR结直肠癌，通常需要进行围手术期的多学科综合治疗。而传统的围手术期化疗疗效十分有限，FOxTROT研究长期随访数据显示，70%的dMMR结肠癌患者对围手术期化疗无应答，病理完全缓解（pCR）率仅为4%，3年复发率仍有20%，患者的治疗需求远未被满足。近年来，多项研究显示，对于MSI-H/dMMR结直肠癌患者，术前予以免疫治疗可观察到较高的pCR率和器官保留潜力。II期NICHE-2研究证实，dMMR结肠癌患者术前接受PD-1抑制剂+伊匹木单抗治疗，pCR率达68%，3年无病生存（DFS）率高达100%，可有效改善患者预后，展示出良好的应用潜力。我国自主研发的伊匹木单抗N01，为国内首个获批联合PD-1单抗用于MSI-H/dMMR结肠癌新辅助治疗的CTLA-4抑制剂，其NeoShot III期注册临床研究显示，伊匹木单抗N01联合信迪利单抗2周期新辅助治疗，pCR率高达82%，显著高于历史对照方案（P<0.0001）；相较于手术组，联合方案术后需要辅助治疗的患者比例降低12倍（1.6% vs 21.3%），有助于更多患者免于术后辅助治疗；并且其安全性良好，未明显增加额外安全性风险，无导致手术取消的治疗期间出现的不良事件。该方案为MSI-H/dMMR结肠癌患者提供了一种高效且安全性良好的新辅助治疗选择。

表3. 不同CTLA-4/PD-1双免方案新辅助治疗MSI-H/dMMR结肠癌研究的pCR率汇总（仅作数据罗列，非头对头示意图）

未来，随着双免治疗关口进一步前移以及“观察等待”策略的成熟，我们有理由期待更多结直肠癌患者能在保住器官功能的同时，实现长期生存获益。

免疫为基石，开启结直肠癌治疗新局面

dMMR或MSI-H属于对免疫治疗敏感的“热肿瘤”人群，但是其在结直肠癌中所占的比例仅为10%~15%，占更大比例的错配修复正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS）的患者的患者为免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”人群，免疫单药疗效一般。目前双免联合治疗在这部分人群中也展开了积极的探索，初步展示出良好的应用前景。

晚期pMMR/MSS患者中的探索

一项II期研究（NCT05608044）显示，新型CTLA-4抑制剂（Botensilimab，BOT）联合PD-1抑制剂（Balstilimab，BAL）二线及以上治疗无肝转移的MSS 转移性结直肠癌患者，总体ORR高于BOT单药组，其中BOT 75 mg/BAL 240 mg组的ORR最高，达19%；安全性良好，≥3级TRAEs的发生率为35%，未观察到新的安全信号，也未发生治疗相关死亡病例。该研究的积极结果支持未来在全球Ⅲ期研究中对该双免方案进一步评估。

早期pMMR/MSS患者中的探索

在pMMR/MSS结肠癌患者中，双免联合治疗的探索也在不断前移。在II期NEST研究显示，BOT联合BAL新辅助治疗pMMR/MSS结肠癌，NEST-1组（联合治疗2周期）pCR为14%，MPR 29%；NEST-2组（联合治疗4周期）pCR为40%，MPR为47%。UNICORN伞式平台研究表明，BOT联合BAL新辅助治疗pMMR/MSS结肠癌pCR达29%，MPR达36%。

2025年发表在Nature杂志的II期NICHE-1研究表明，在31例Ⅰ-Ⅲ期的pMMR结肠癌患者中，PD-1抑制剂联合伊匹木单抗新辅助治疗后手术，8例（26%）的患者观察到治疗缓解，其中6例（20%）患者达到主要病理缓解（MPR）。生物标志物探索分析发现，所有患者的肿瘤突变负荷（TMB）均较低（0.8-8.8 mutations/Mb），但应答者中基因组不稳定评分、染色体基因组不稳定性评分（中位值0.83 vs 0.40）和全基因组复制事件（75% vs 43%）发生率更高。进一步分析发现，TP53突变在应答者中更常见（88%）；对比TP53野生型/KRAS G12突变肿瘤（14%）和KRAS G12突变肿瘤（0%），TP53突变/KRAS G12野生型肿瘤可能具有更高的治疗应答富集性（46%），并且TP53突变应答者的细胞增殖标志物评分高于非应答者，提示TP53突变可能为独立的治疗反应预测性生物标志物。此外，应答者体内Ki-67+ CD103+和CD8+ T细胞浸润程度更高，尽管这些细胞在总T细胞池中所占比例相对较小，但保留了增殖能力，被认为参与肿瘤控制，并且与pMMR患者的良好预后和肿瘤反应性相关。

总之，双免治疗的“蓝海尝试”——勇闯结直肠癌“冷肿瘤”冰封之境，为更多结直肠癌患者带来了新的治疗希望。以上研究结果均提示，双免治疗对pMMR/MSS结直肠癌患者有效，有望为这部分患者提供有效去化疗策略。但当前需要更多大样本的随机对照研究验证，以及进一步明确可预测疗效的生物标志物，筛选双免联合治疗优势人群。

权威认证，双免治疗结直肠癌获国内外权威指南一致推荐

目前CTLA-4抑制剂+PD-1抑制剂双免联合用于MSI-H/dMMR结直肠癌，已获得国内外多个权威指南的高度认可。对于晚期MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线、二线及以上治疗，2026年V2版NCCN指南将双免治疗作为2A类推荐方案；对于T4期或肿瘤体积较大的可切除dMMR/MSI-H结直肠癌，新增“考虑新辅助免疫检查点抑制剂治疗”的选项，将术前新辅助治疗进行了完善。同样地，2026年CSCO结直肠癌诊疗指南中：对于MSI-H/dMMR转移性结肠癌，双免联合治疗在潜在可切除者中为I级推荐；在姑息治疗组的一线治疗为I级推荐；姑息治疗组的二/三线治疗，在一线未使用免疫检查点抑制剂者中，双免联合治疗为III级推荐。此外，2026年该指南的重大更新为：对于cT4或N+的可切除MSI-H/dMMR结肠癌患者，先行信迪利单抗联合伊匹木单抗N01治疗，然后进行根治性手术，新增为I级推荐方案。

图2. 2026 CSCO结直肠癌诊疗指南非转移性结肠癌围手术期治疗推荐

总结

综合现有循证医学证据与真实世界实践，CTLA-4 抑制剂联合PD-1抑制剂的双免策略在不同实体肿瘤中均显示出良好的治疗潜力，治疗也已逐步从“晚期”前移至“围手术期”。对于局晚不可切结肠癌患者，经双免联合治疗亦可进一步转化为肿瘤可切，以进一步延长患者的生存获益。从NeoShot-III研究中可观察到双免联合治疗的转化治疗潜力：NeoShot-III期研究显示，在入组患者中，有70%是局部较晚期的T4患者，同样也实现了非常好的肿瘤降期，术后病理检查发现，接近80%的患者肿瘤细胞完全消失。

除免疫治疗敏感的“热肿瘤”患者，双免联合治疗在免疫“冷肿瘤”患者中亦展开了诸多积极探索。相信未来随着更多循证医学证据的累积，能够进一步探索双免治疗的生物标志物以预测治疗疗效和风险，筛选出治疗优势人群；明确双免联合治疗的治疗方案和时机。

本文转载自微信公众号《CCMTV肿瘤频道》

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