KRAS G12C 突变是转移性结直肠癌（mCRC）中预后较差的亚型，传统化疗联合抗血管生成药物在该人群中的疗效有限。随着国产原研KRAS G12C 抑制剂陆续获批上市并进入临床，氟泽雷塞在mCRC领域的联合治疗策略也在进一步探索中。

2026 年 CSCO 学术年会上，由浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授团队领衔的 Crucial 研究[1]（NCT06959589）入选口头报告。这项研究同时布局一线与二线两个队列，探索氟泽雷塞（IBI351）联合西妥昔单抗β±FOLFIRI 在 KRAS G12C 突变mCRC中的疗效与安全性。为此，医学界特邀袁瑛教授围绕氟泽雷塞联合策略为KRAS G12C 突变 mCRC 带来的治疗获益、临床价值与未来探索方向进行解读。

问题一：Crucial 研究是一项在 KRAS G12C 突变 mCRC 领域探索氟泽雷塞联合治疗的II 期临床研究。请问您和团队开展 Crucial 研究的初衷是什么？其研究设计基于怎样的临床背景？

袁瑛教授：Crucial 研究是一项针对 KRAS G12C 突变mCRC的研究者发起的临床研究。KRAS G12C突变约占mCRC的4%-5%，这类患者疾病进展较快，预后较差，是临床中公认的难治亚型[2]。目前，化疗联合抗血管治疗是KRAS 突变mCRC患者一线和二线标准治疗。然而，该方案用于一线治疗的客观缓解率（ORR）不到50%，二线治疗的ORR低于20%。该人群仍存在未被满足的治疗需求。

KRAS 曾是肿瘤领域最知名的 “不可成药” 靶点之一。KRAS G12C 抑制剂的出现，终于让这座长期横亘在临床面前的靶点冰山显露出被攻破的曙光。随着全球KRAS G12C 抑制剂Sotorasib、Adagrasib 相继问世，国内的原研 KRAS G12C 抑制剂也陆续获批上市并进入临床。氟泽雷塞IBI351是我国自主研发的 KRAS G12C 抑制剂。此前，我们浙大二院肠癌团队牵头开展并完成了氟泽雷塞单药在KRAS G12C 突变 mCRC 中的 I 期研究，结果证实，氟泽雷塞单药治疗ORR达44.6%，中位无进展生存期（PFS）为8.1个月，与同类KRASG12C抑制剂相比，氟泽雷塞展现出更好的疗效和安全性[3]。基于氟泽雷塞单药的疗效基础，那么联合方案是否有望实现“好上加好”？这就是我们团队开展 Crucial 研究的初衷。

作为一项开放标签、全国多中心、单臂II期临床研究，Crucial 研究[3]设置了两个独立队列，其中，A队列入组的是既往未经治疗的KRAS G12C突变mCRC患者，一线治疗采用氟泽雷塞联合抗 EGFR 单抗（西妥昔单抗β）+FOLFIRI方案。B队列纳入经一线标准治疗后疾病进展的KRAS G12C突变mCRC患者，采用氟泽雷塞联合西妥昔单抗β作为二线治疗方案。

截止到2026年的5月，A队列和B队列分别有10例患者和14例患者完成了疗效评估。截至目前，A 队列仅余 1 例即完成全部入组，B 队列已完成全部入组。Crucial研究后续也将会公布一个更完整的疗效和安全性数据。

问题二：Crucial 研究本次公布的疗效数据如何？安全性表现怎样？这项研究的价值和临床意义体现在哪些方面？

袁瑛教授：截止到 2026 年 5 月，A 队列中10例患者 ORR 达到了 90%，DCR达到 100%，其中 6 例（60.0%）患者肿瘤退缩超过 50%；B 队列中14 例患者ORR 达到 78.6%，DCR 同样达到 100%，9 例（64.3%）患者肿瘤退缩超过 50%。两个队列的中位 PFS 和中位 OS 均尚未达到。

安全性方面，两个队列都未发生氟泽雷塞和西妥昔单抗β 的停药事件，也没有报告严重不良事件，没有致死性不良事件出现。A 队列中常见的不良事件（AE） 包括皮疹、肝损伤、白细胞下降、粒细胞下降，绝大多数是 1 到 2 级；≥3 级 TEAE 发生率为 30.8%，绝大部分 3 级以上的不良反应来自化疗。B 队列当中常见的 AE 是皮疹和皮肤干燥，大部分是 1 到 2 级，≥3 级 TEAE 发生率只有 5.6%[3]。

因此，氟泽雷塞联合方案无论在一线还是二线治疗中，安全性均可控，尤其二线安全性表现良好。基于这一结果，我们团队在治疗过程中对方案进行了一次修订，将二线联合治疗的入组年龄上限从75岁调整至80岁。

问题三：基于 Crucial 研究的初步数据，您认为氟泽雷塞联合方案在未来治疗布局上有哪些值得关注的探索重点？

袁瑛教授：从氟泽雷塞I期研究到如今的II期研究，我们团队参与了整个过程，因此我们对这款药物有着极深的情怀。这份情怀不仅源于长期深耕的投入，更来自氟泽雷塞安全、高效的临床表现。作为国产自主研发的药物，它也让我们倍感认可与自豪。目前，我们主要针对mCRC患者开展临床探索，覆盖一线、二线治疗场景，同步验证该药联合化疗及无化疗方案的临床价值。

基于当前优异的临床有效率，未来我们将持续拓展药物适用人群，主要方向是从晚期转移性患者延伸至围手术期患者。高有效率的治疗方案，最适配肿瘤转化治疗人群。针对既往肿瘤体积较大、无手术根治机会的患者，有望通过该联合方案实现缩瘤降期，为患者创造手术条件，进而争取根治机会，改善患者预后。

现阶段研究思路主要借鉴BRAF突变CRC的治疗模式，以小分子抑制剂联合抗EGFR单抗为核心，后续还可以进一步探索联合贝伐珠单抗、联合化疗等多种治疗模式，丰富治疗方案体系。

同时，肿瘤耐药是临床治疗无法回避的难题，明确该方案的耐药分子机制，是我们后续研究的重点。我们依托Crucial 研究留存了患者基线组织、血液标本及疾病进展时的血液标本，通过动态ctDNA检测技术，试图揭开治疗过程中诱发肿瘤耐药、导致治疗失败的分子变异，为后续优化治疗方案、突破临床治疗瓶颈提供依据。

专家介绍

袁瑛 教授

l浙大二院肿瘤内科主任，教授，主任医师，博士生导师

l教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任

l《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任

l第一届中国肿瘤青年科学家奖（2016年）

l第三届国之名医 优秀风范奖（2019年）

l浙江省医学会肿瘤分会候任主任委员

l浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专业委员会 主任委员

l中国临床肿瘤协会（CSCO） 常务理事

lCSCO结直肠癌专家委员会 副主任委员

lCSCO胃癌专家委员会 常委

l中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 常委

l中国抗癌协会大肠癌专业委员会 常委、遗传学组组长

l中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会 副主任委员

参考文献：

[1]Weng S, et al. Efficacy and safety of IBI351 plus cetuximabβ ± FOLFIRI in patients with KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (the Crucial Study). 2026 CSCO Abstract 6102.

[2]Lin Y, et al. Targeted therapy for KRAS G12C-mutated colorectal cancer: advances, challenges, and future directions[J]. Am J Cancer Res. 2025;15(12):5084-5104.

[3]Yuan, Y, et al. Efficacy and safety of IBI351 (fulzerasib) monotherapy in KRASG12C inhibitor-naïve Chinese patients with KRASG12C-mutated metastatic colorectal cancer: a pooled analysis from phase I part of two studies [J]. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):241.

（转载自：医学界肿瘤频道公众号）

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